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帕金森病（PD）患者中，绝经女性神经炎症介导的神经退行性变进展更快。为探究其机制，研究人员聚焦 α- 突触核蛋白（α-synuclein）、小胶质细胞极化及雌激素作用。结果发现雌激素可极化小胶质细胞为 M2 表型，绝经低雌激素水平会加剧神经炎症。这为 PD 治疗提供新思路。
在神经科学领域，帕金森病（Parkinson's disease，PD）一直是备受关注的难题。这是一种常见的神经退行性疾病，每 1000 人中约有 1 - 2 人患病，它会影响人体的运动和非运动功能，给患者的生活带来极大困扰。患者常出现静止性震颤、运动迟缓、肌强直等典型症状，严重降低生活质量。
目前，PD 的发病机制尚未完全明确，其中多巴胺能神经元的死亡是关键特征。在患病的多巴胺能神经元中，α- 突触核蛋白（α-synuclein）会发生聚集和错误折叠，这不仅会引发氧化应激、线粒体功能障碍和多巴胺合成减少，还会导致神经炎症。而神经炎症，尤其是小胶质细胞介导的神经炎症，在 PD 的进展中起着关键作用。
此外，PD 在性别上存在差异。女性患病几率低于男性，但患病后病情进展更快，死亡率更高。研究发现，女性性腺激素，特别是雌激素，对多巴胺能系统可能有保护作用。绝经后，女性卵巢分泌的雌激素减少，这是否会影响 PD 的进展，以及背后的机制是什么，成为亟待解决的问题。
为了深入探究这些问题，来自印度贾瓦哈拉尔?尼赫鲁大学（Jawaharlal Nehru University）生命科学学院的研究人员展开了相关研究。他们发现，雌激素具有抗炎特性，它能与小胶质细胞上的受体结合，抑制小胶质细胞向促炎的 M1 表型极化，促进抗炎标记物的合成。而绝经后雌激素水平降低，会导致小胶质细胞的 M1 活性增加，α- 突触核蛋白的积累增多，进而加剧神经炎症和神经退行性变。该研究成果对于理解 PD 的发病机制，尤其是绝经女性 PD 患者的病情进展机制具有重要意义，为开发针对 PD，特别是绝经女性 PD 患者的治疗方法提供了理论依据，论文发表在《Brain Research》上。
研究人员在研究过程中主要采用了以下关键技术方法：体外实验观察雌激素对小胶质细胞的作用，如观察 17β- 雌二醇对脂多糖（LPS）诱导的小胶质细胞激活及炎症介质释放的影响；动物实验，通过对卵巢切除小鼠的研究，观察雌激素水平变化对小胶质细胞反应性以及 α- 突触核蛋白积累的影响。
神经炎症和 PD
炎症反应在中枢神经系统（central nervous system，CNS）中本是为了清除病原体、损伤相关分子模式（danger-associated molecular patterns，DAMPs）和细胞碎片，具有一定的神经保护作用。但在 PD 病理过程中，持续的免疫反应会改变神经化学过程，导致神经退行性变。受影响的神经元释放的 α- 突触核蛋白会与小胶质细胞相互作用，促使小胶质细胞转化为 M1 表型，释放炎症标记物，引发神经炎症，最终导致多巴胺能神经元变性。
雌激素，作为抗炎激素
雌激素的抗炎活性最初在体外实验中被推测，后来体内研究也证实了其抑制神经炎症活动的能力。给小鼠注射 17β- 雌二醇可以阻止脂多糖诱导的小胶质细胞激活和炎症介质的释放。在卵巢切除的小鼠中，小胶质细胞反应性增强，而在手术前给予雌二醇则可抑制这种增强，表明雌激素能有效调节小胶质细胞的活性。
绝经，神经炎症的危险因素
绝经标志着女性生殖期的结束，卵巢停止释放卵子和雌激素等激素。虽然大脑可以从胆固醇合成雌激素，但绝经后雌激素水平总体下降。研究表明，绝经会破坏 α- 突触核蛋白的蛋白质稳态，使 α- 突触核蛋白在长期卵巢切除的雌性小鼠纹状体和中脑积累，这些聚集物会加速神经炎症并诱导神经退行性变。
治疗方法
对于患有神经退行性疾病的绝经后女性，可以使用雌激素受体调节剂、激素替代疗法和炎症抑制剂来减轻炎症。能够平衡 M1 和 M2 表型水平的药物、疗法或方法，比如抑制小胶质细胞向 M1 阶段极化，或促使 M1 状态的小胶质细胞向 M2 状态极化，可能是治疗 PD 患者（包括绝经后女性）的有效途径。
未来展望
聚集的 α- 突触核蛋白是 PD 病因的重要因素，其介导的细胞毒性会因小胶质细胞激活并极化为 M1 状态而增强，炎症因子的释放会导致多巴胺能神经元功能障碍和死亡。绝经或低雌激素水平会加速神经炎症的进展。未来，针对炎症途径进行干预，有望阻止 PD 病情进展。
结论
本文聚焦于小胶质细胞介导的神经炎症，回顾了绝经在 PD 进展中的作用。α- 突触核蛋白是 PD 中微胶质细胞介导的神经炎症的主要诱因。小胶质细胞在神经退行性疾病中具有双重作用，在 PD 的起始和进展阶段均发挥作用。该研究为理解 PD 的发病机制和开发新的治疗策略提供了重要参考，尤其是针对绝经女性 PD 患者，有助于推动相关治疗方法的进一步研究和发展。
