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为探究抗精神病药物治疗与血管紧张素 I 转换酶（ACE）活性调节的关系，研究人员以野生型（WT）和过表达全长非突变人 Disrupted-in-Schizophrenia 1（tgDISC1）大鼠为对象，用氟哌啶醇处理。结果发现，氟哌啶醇使血液中 ACE 活性升高，脑内降低。这有助于理解精神分裂症相关机制，寻找新治疗策略。
在精神健康领域，精神分裂症一直是困扰医学界的难题。血管紧张素 I 转换酶（ACE）作为肾素 - 血管紧张素系统（RAS）中的关键角色，其在精神分裂症中的作用却迷雾重重。此前研究发现，ACE 活性与精神分裂症患者的认知表现存在关联，比如在首次发作精神病（FEP）和慢性精神分裂症（SZ）患者中，ACE 活性升高往往伴随着更差的认知能力。但 ACE 在精神分裂症发病机制中的具体作用以及抗精神病药物对其活性的影响，还亟待深入探索。
为了揭开这些谜团，巴西圣保罗联邦大学药理学研究所行为神经科学实验室的研究人员开展了一项重要研究。他们选用了转基因大鼠模型，这些大鼠过表达全长非突变人 Disrupted-in-Schizophrenia 1（tgDISC1）基因，该基因与精神分裂症、双相情感障碍等精神疾病的发病风险密切相关 ，这种大鼠模型在多巴胺稳态方面存在缺陷，为研究精神分裂症提供了良好的实验对象。研究人员用典型抗精神病药物氟哌啶醇对野生型（WT）和 tgDISC1 大鼠进行处理，观察药物处理前后大鼠血清和多个脑区的 ACE 活性变化。
研究人员在研究过程中，主要运用了动物实验、酶活性检测等技术方法。他们选用 3 - 5 个月大的雄性 Sprague-Dawley 野生型和 tgDISC1 大鼠，在标准条件下饲养。之后，通过检测血清和脑区的 ACE 活性，来分析氟哌啶醇对 ACE 活性的影响。
ACE 活性在未用药和氟哌啶醇处理的 WT 和 tgDISC1 大鼠血清中的变化
研究发现，未用药的 tgDISC1 大鼠血清中的 ACE 活性显著高于 WT 大鼠。而经过 30 天每天给予氟哌啶醇（0.5 mg/kg，腹腔注射）处理后，WT 和 tgDISC1 大鼠血液中的 ACE 活性均有所增加。这一结果与临床中 FEP 患者外周血 ACE 活性升高，以及抗精神病药物治疗后 ACE 活性增加的现象相吻合。
讨论
以往使用具有表面效度的非药物动物模型研究表明，氟哌啶醇的慢性治疗能改善精神分裂症相关的一些行为缺陷，如惊吓反应的前脉冲抑制（PPI）、社会互动障碍和情境恐惧条件反射缺陷等。此次研究在相同的治疗条件和剂量下，进一步揭示了氟哌啶醇对 ACE 活性的调节作用，为理解抗精神病药物的作用机制提供了新视角。
结论
研究表明，慢性氟哌啶醇治疗在增加 tgDISC1 和 WT 大鼠血液中 ACE 活性的同时，降低了其脑内的 ACE 活性。这一结果提示，抗精神病药物对 ACE 活性的调节作用似乎与疾病本身无关，且这种调节作用在大脑和外周呈现出相反的趋势。这一发现意义重大，不仅支持了中枢 RAS 与外周 RAS 存在差异的观点，还表明多巴胺阻滞剂对 ACE 活性具有脑特异性影响。尤其在与认知相关的脑区，如海马体和伏隔核中，tgDISC1 大鼠的氟哌啶醇治疗效果更为显著，这暗示了多巴胺稳态、ACE 活性和精神分裂症认知缺陷之间存在关键的相互作用。理解这种相互作用，有望帮助研究人员识别新的生物标志物，开发出改善精神分裂症患者认知结局的新治疗策略，为攻克精神分裂症这一顽疾带来新的希望。
