印度裔Brown-Vialetto-Van Laere综合征患者非典型表型的遗传与功能研究：SLC52A2/SLC52A3基因变异的功能验证

本研究针对罕见神经代谢疾病Brown-Vialetto-Van Laere综合征（BVVLS），通过全外显子测序和功能实验揭示了印度裔患者中SLC52A2/SLC52A3基因新发变异（如p.L282Cfs*8）及已知变异（如p.E77K）的致病机制。研究发现hRFVT-2膜定位异常导致核黄素转运缺陷，而hRFVT-3多态性变异（p.T278M/p.I303V）与表型无关，为精准诊断和靶向治疗提供依据。成果发表于《Brain and Development》，拓展了BVVLS的基因型-表型谱。

　　

Brown-Vialetto-Van Laere综合征（BVVLS）是一种罕见的进行性神经退行性疾病，患者常表现为感觉神经性耳聋、延髓麻痹和肢体无力，其病因与核黄素（维生素B₂）转运蛋白hRFVT-2（由SLC52A2编码）和hRFVT-3（由SLC52A3编码）的功能缺陷密切相关。核黄素作为黄素单核苷酸（FMN）和黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）的前体，是线粒体电子传递链和抗氧化系统的关键辅因子。然而，BVVLS的临床表现高度异质，且常与其他运动神经元疾病（如Fazio-Londe病）重叠，导致诊断困难。更棘手的是，目前全球报道的病例中尚未发现明确的基因突变热点，不同人群的致病变异呈现显著的遗传异质性。

针对这一科学难题，印度班加罗尔英迪拉·甘地儿童健康研究所的研究团队对5例具有非典型表型（如并指畸形、慢性骨髓炎）的印度裔BVVLS患者展开研究。通过全外显子测序筛选候选变异后，结合生物信息学预测、核黄素转运功能实验和共聚焦显微镜技术，系统评估了SLC52A2/SLC52A3基因变异的致病性。

研究采用多学科交叉技术：1）临床表型采集与生化分析；2）全外显子测序结合Sanger验证；3）体外核黄素摄取实验量化转运效率；4）免疫荧光染色观察蛋白亚细胞定位。样本来源于印度五例无亲缘关系家系。

结果部分
患者表型与基因变异谱
5例患者均表现肢体无力和延髓麻痹，但2例缺乏典型听力损失。基因检测发现SLC52A2携带c.229G>A（p.E77K）、c.843del（p.L282Cfs8）等新发/已知变异，SLC52A3检出c.833C>T（p.T278M）等多态性变异。其中p.L282Cfs8为全球首次报道的移码突变。

功能验证
p.E77K和p.S128S导致hRFVT-2膜定位缺失并显著降低核黄素转运活性（p<0.05），而p.G415G无功能影响。值得注意的是，无症状父亲携带的hRFVT-3变异p.T278M/p.I303V虽降低转运效率，但不符合孟德尔共分离规律，提示其为良性多态性。

讨论与意义
该研究首次证实hRFVT-2膜定位异常是印度BVVLS患者的核心致病机制，为精准分型提供分子标志。发现的新发移码突变p.L282Cfs*8拓展了RTD-2的突变谱，而排除hRFVT-3多态性的致病性则避免临床误判。研究强调种族特异性变异筛查的重要性，并为印度患者制定个性化核黄素补充方案奠定基础。成果发表于《Brain and Development》，为理解核黄素代谢障碍疾病的分子机制贡献关键证据。