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本文聚焦髓鞘形成不良性脑白质营养不良（HLD），阐述其通过磁共振成像（MRI）和磁共振波谱（MRS）诊断的方法，分析原发性和继发性 HLD 的影像特征差异，对临床诊断和研究具有重要参考价值，有助于推动 HLD 的诊疗发展。
1. 引言
脑白质营养不良是一类由基因决定的疾病，主要影响中枢神经系统的白质。诊断脑白质营养不良的关键磁共振成像（MRI）表现是 T2 加权图像上白质呈高信号。脑白质营养不良大致分为髓鞘形成不良性脑白质营养不良（HLD）和非 HLD，非 HLD 包括伴有脱髓鞘（如克拉伯病、肾上腺脑白质营养不良）和髓鞘空泡化（如 CLCN2 相关脑白质营养不良）的疾病。HLD 是由于与髓鞘结构蛋白、少突胶质细胞转录因子、RNA 翻译和溶酶体蛋白相关的基因异常，导致髓鞘原发性缺陷。临床上，HLD 早期症状常包括眼球震颤和发育迟缓，婴儿期患者常见肌张力减退，随后深腱反射逐渐增强，病理反射（如巴宾斯基反射）持续存在，可发展为痉挛性四肢瘫或截瘫。本文主要探讨 HLD 的神经影像学（MRI 和磁共振波谱 [MRS]）表现，以辅助诊断、阐明可能的发病机制并监测治疗反应。
2. 髓鞘形成不良性脑白质营养不良（HLD）的神经影像学表现
2.1. MRI 在 HLD 中的表现
通过影像学诊断 HLD 的关键在于判断异常白质信号是否为髓鞘形成不良的表现。由于 HLD 患者白质的髓鞘先天性缺失或发育不全，其 MRI 表现类似于新生儿期髓鞘发育不成熟时的情况。在 T2 加权图像上，白质呈现弥漫性高信号，仅在早期髓鞘形成的区域（如内囊后肢、视辐射和皮质脊髓束）出现 T2 低信号，反映髓鞘形成。HLD 患者白质的 T2 高信号程度通常比非 HLD 患者轻。髓鞘形成相关的 MR 信号变化是 T1 高信号先于 T2 低信号出现。在 T1 加权图像上，HLD 患者白质与皮质相比，信号范围多样，在早期髓鞘形成区域或整个白质中，信号从轻度低信号、等信号到高信号不等。相比之下，非 HLD 患者白质通常表现为明显的 T2 高信号和 T1 低信号（T2 和 T1 延长）。因此，T1 加权图像上等信号至高信号且 T2 轻度高信号的白质提示 HLD。基于 MRI 表现确诊髓鞘形成不良，白质信号异常必须持续至少 6 个月，且应在 1 岁后至少进行一次 MRI 检查。若 2 岁后出现这些表现，则 HLD 的可能性很大。
若白质异常符合 HLD 表现，评估是否存在脑发育不全或萎缩非常重要。正常的神经轴突活动对髓鞘形成的启动和进展至关重要，早期发作的神经元疾病会破坏轴突 - 髓鞘相互作用，导致继发性髓鞘形成失败，即继发性 HLD。继发性 HLD 的 MRI 通常显示脑发育不全或萎缩，常伴有脑桥小脑发育不全。临床上，继发性 HLD 患者比原发性 HLD 患者病情更严重，表现为全面发育迟缓、早期病情恶化，常伴有皮质盲、听力丧失和严重癫痫。在原发性 HLD 中，MRI 上基底节、丘脑、脑干和小脑等部位的额外异常，结合特征性临床症状，可作出初步诊断，再通过生化和 / 或基因检测确诊。
2.2. MR 波谱在 HLD 中的表现
质子 MRS 是一种非侵入性技术，可在体内检测多种代谢物，包括作为神经轴突网络标志物的 N - 乙酰天冬氨酸（NAA）、作为能量储备的肌酸（Cr）、作为髓鞘和少突胶质细胞指标的胆碱（Cho）以及作为星形胶质细胞标志物的肌醇（mIns）。它还能通过测量乳酸（Lac）评估代谢紊乱，乳酸表明无氧糖酵解，谷氨酸（Glu）和谷氨酰胺（Gln）与兴奋性毒性相关。MRS 可检测到异常峰，有助于诊断脑白质营养不良、阐明其潜在机制并评估治疗效果。
NAA 在神经元线粒体中合成并运输到轴突，被视为神经轴突功能的标志物，在包括脱髓鞘性脑白质营养不良在内的神经系统疾病中，NAA 水平通常降低。然而，HLD 患者的 MRS 通常乍一看正常，具有标准的亨特角，MRS 主要峰连线约呈 45°。例如，由髓鞘关键结构成分蛋白脂蛋白（PLP）缺陷引起的典型原发性 HLD—— 佩利措伊斯 - 梅茨巴赫病（PMD），其 NAA 水平正常至升高，Cho 水平正常至降低。同样，另一种 HLD—— 伴基底节和小脑萎缩的髓鞘形成不良（HABC），在 MRS 上显示 NAA 和 Cho 水平正常。佩利措伊斯 - 梅茨巴赫样病（PMLD）的 MRS 也显示 NAA/Cr 和 Cho/Cr 比值正常。这些结果表明，HLD 患者的 MRS 特征为 NAA 水平正常至升高、Cho 水平正常至降低，与活动性脱髓鞘的 MRS 模式（通常显示 NAA 降低、Cho 升高）形成对比。在具有 Plp1 变异的 PMD 小鼠模型（msd 小鼠）中，MRS 证实了 HLD 的 MRS 结果，显示 NAA 升高、Cho 降低。
NAA 要么从神经元释放，要么运输到少突胶质细胞，在少突胶质细胞中被 ASPA 分解为乙酸盐和天冬氨酸。PMD 中 NAA 水平升高的一个可能解释是，成熟少突胶质细胞的缺失或功能障碍可能阻止 NAA 从神经元正常运输到少突胶质细胞，或损害少突胶质细胞中 NAA 的分解代谢，导致 NAA 在神经元中积累。需要注意的是，在伴有神经功能障碍的 HLD 病例（如继发性 HLD）中，MRS 上 NAA 水平可能降低。
3. HLD 的 MRI、MRS 诊断方法
3.1. 继发性 HLD
当白质异常符合 HLD 表现时，评估是否存在脑发育不全或萎缩以提示继发性 HLD 至关重要。继发性 HLD 的 MRI 通常显示明显的脑发育不全或萎缩，比原发性 HLD 出现得更早，有时伴有脑桥小脑发育不全。继发性 HLD 的 MRS 通常显示 NAA 和 Cho 水平降低，表明存在神经退行性变（NAA 降低）和髓鞘形成不良（Cho 降低）的综合模式。多种早期发作的神经元疾病可导致继发性 HLD ，包括由 SPTAN1 致病性变异引起的发育性和癫痫性脑病 - 5（DEE5）、DEE29、DEE81、DEE20、DEE39；先天性代谢缺陷，如 5,10 - 甲基四氢叶酸合成酶缺乏症（NEDMEHM）、痉挛性四肢瘫、薄胼胝体和进行性小头畸形（SPATCCM）、腺苷琥珀酸裂解酶缺乏症、GM1 神经节苷脂贮积症、泰 - 萨克斯病、神经元蜡样脂褐质沉积症、胡普克 - 布伦德尔综合征；以及其他疾病，如 HLD3、HLD4、HLD10、HLD12、HLD14、HLD17、HLD24、HLD26、HLD27、常染色体隐性原发性小头畸形 10（MCPH10）、光敏感性毛发硫营养不良（TTD）、先天性髓鞘形成不良性神经病 - 3（CHN3）等。
原发性和继发性 HLD 在 MRI 上的区别并不总是清晰的，因为原发性 HLD 随着时间推移也会逐渐出现脑萎缩。然而，继发性 HLD 患者往往比原发性 HLD 患者病情更严重，表现为全面发育显著延迟和早期恶化，可能包括皮质盲、听力丧失和早发性严重癫痫，如 West 综合征和早期婴儿癫痫性脑病伴暴发抑制（大田原综合征）。
3.2. 原发性 HLD
在许多原发性 HLD（即无严重脑萎缩的 HLD）病例中，额外的 MRI 表现可能有助于诊断。由于基因型导致的成像结果差异，一种疾病可能属于多个类别。
- 弥漫性髓鞘形成不良：弥漫性髓鞘形成不良，即没有其他明显特征的髓鞘形成不良，包括 PMD、PMLD、Salla 病、周围性脱髓鞘性神经病、中枢性髓鞘发育异常、Waardenburg 综合征、Hirschsprung 病（PCWH）、HLD9、HLD13、HLD15、HLD16、HLD19、HLD20、HLD22、HLD23、HLD25、伴有 HLD 的痉挛性共济失调 - 8（SPAX8）、大脑发育异常、神经病、鱼鳞病和掌跖角化综合征（CEDNIK）、伴有性发育障碍的髓鞘形成不良、X 连锁髓鞘形成不良伴脊椎干骺端发育异常（H - SMD）、鱼鳞病样角化病、痉挛、髓鞘形成不良和面部畸形（IKSHD）以及 FIG. 4 相关的 HLD 等疾病。
- 选择性累及白质结构的 HLD：选择性累及白质结构的髓鞘形成不良包括由于 PLP1 基因外显子 3B 或内含子 3 变异导致的早期髓鞘形成结构的髓鞘形成不良（HEMS），其影响内囊后肢，呈现三层外观，还累及脑干背侧、视辐射和放射冠中的皮质脊髓束。由于 FAM126A 基因变异导致的髓鞘形成不良和先天性白内障（HCC），在脑室周围白质中显示出更明显的 T2 和 T1 延长。
- 伴有基底节受累的 HLD：在几种 HLD 中观察到基底节受累伴髓鞘形成不良，包括 HABC 中的纹状体萎缩、携带 POLR3A 变异（c.1771 - 6C>G 或 c.1771 - 7C>G）患者的纹状体萎缩和 T2 高信号；HLD4、SPAX8、GM1 神经节苷脂贮积症和泰 - 萨克斯病中的 T2 高信号；岩藻糖苷贮积症、眼齿指发育异常（ODDD）、HLD23、婴儿神经元蜡样脂褐质沉积症和 18q - 综合征中的 T2 低信号。
- 伴有丘脑受累的 HLD：在 HEMS、HLD9、SPAX8、HLD15 中观察到丘脑 T2 高信号，在 18q - 综合征、ODDD、婴儿神经元蜡样脂褐质沉积症、GM1 神经节苷脂贮积症和泰 - 萨克斯病中观察到丘脑低信号。HLD18 和 UBA5 相关的 HLD 显示丘脑 T2 高信号和萎缩。
- 伴有小脑萎缩的 HLD：与髓鞘形成不良相关的显著小脑萎缩包括 POLR3 相关的 HLD（4H 综合征），包括 POLR3A（HLD7）、POLR3B（HLD8）、POLR3K（HLD21）、POLR1C（HLD11）；以及 HABC（HLD6、HLD14）、PI4KA 相关的 HLD、伴有性发育障碍的髓鞘形成不良（WT1）和神经元蜡样脂褐质沉积症。
- 伴有脑干和 / 或脊髓受累的 HLD：脑干病变常与 HLD 相关，PMLD 中可见脑桥 T2 高信号，HEMS 中可见延髓和脑桥背侧病变，ODDD 中可见脑干皮质脊髓束受累；在伴有脑干和脊髓受累及腿部痉挛的髓鞘形成不良（HBSL）中，可见脑干前部、脊髓皮质脊髓束和背柱、小脑上脚和下脚、三叉神经实质内走行、中脑三叉神经束受累；HLD13 中可见中央被盖束 T2 高信号，HLD15 中可见脊髓背柱 T2 高信号。
- 伴有进行性髓鞘形成的 HLD：在髓鞘形成随时间进展（即髓鞘形成延迟）的 HLD 疾病中，也可能观察到临床改善。例如 HLD20、HLD25、Allan - Herndon - Dudley 综合征、HLD22、HLD18、U2AF2 相关的 HLD、SLC35A2 相关的短暂性髓鞘形成不良。在因脑叶酸转运缺陷导致的神经退行性变中，口服叶酸可改善髓鞘形成。
- 伴有多小脑回畸形的 HLD：与 HLD 相关的多小脑回畸形（PMG）可见于 PI4KA 相关的 HLD（大脑外侧裂周围 PMG）、白质脑病、发育迟缓及发作性神经功能倒退综合征（LEUDEN，双额叶 PMG）和 Zellweger 综合征谱系（PMG、厚脑回畸形）。
4. 结论
分子遗传学和神经放射学的进展促使人们发现了多种 HLD。虽然本文未讨论 HLD 的病理机制，但已有大量相关研究。希望未来能开发出更多治疗方法，早期诊断将对患者有益。
资助
本研究部分由日本厚生劳动省的难治性疾病研究资助（24FC1010、24FC1008）、日本学术振兴会科研资助（JP23K07192）以及日本医疗研究开发机构（AMED）资助（JP24ek0109637）支持。
