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中年肥胖与大脑衰老及认知障碍相关，但相关机制不明。研究人员以 Ldlr-/-.Leiden 小鼠为模型，研究年龄和高脂饮食（HFD）诱导的肥胖对大脑的影响。结果发现 HFD 加速记忆衰退，改变白质束完整性等。该研究为相关疾病防治提供新思路。
在当今社会，肥胖已成为一个全球性的健康难题。过去几十年间，其流行程度愈发严重，不仅与多种慢性疾病，如 II 型糖尿病、高血压、心血管疾病以及某些癌症紧密相连，还对大脑健康产生了深远影响。研究发现，中年肥胖不仅会引发代谢失衡，还可能像衰老一样损害大脑完整性。越来越多的证据表明，肥胖和正常衰老存在诸多相似之处，比如两者都会导致大脑结构改变，像皮质变薄、脑体积和灰质体积减小；都会降低白质完整性，影响大脑功能连接和脑血流（CBF）；还都与海马体萎缩、突触可塑性降低、血管和炎症改变相关，进而导致认知能力下降。然而，目前人们对于衰老和肥胖在结构、功能以及分子层面的相互作用机制了解甚少，这在很大程度上是因为缺乏能够反映衰老和肥胖相关大脑改变特征的合适模型。因此，开展一项深入研究，揭示其中的奥秘迫在眉睫。
荷兰的研究人员利用 Ldlr-/-.Leiden 小鼠展开了一项意义重大的研究。该研究旨在探究年龄和高脂饮食（HFD）诱导的肥胖对大脑结构和功能的影响。研究结果显示，Ldlr-/-.Leiden 小鼠在正常饮食（chow diet）条件下，会随着年龄增长出现皮质厚度变薄、CBF 减少、大脑连接性降低、神经发生减少等情况，同时还伴有神经炎症的发展和（短期）记忆障碍。而喂食 HFD 的 Ldlr-/-.Leiden 小鼠不仅有类似表现，且记忆缺陷出现的年龄比正常饮食小鼠更早。此外，HFD 喂养的小鼠还出现了 CBF 升高、白质束各向异性分数（FA）下降的现象。通过对海马体基因表达的分析发现，年龄增长会抑制与代谢和神经元功能相关的过程，而 HFD 喂养则会强烈激活神经炎症通路。这一研究成果发表在《Brain, Behavior, 》上，为深入理解肥胖和衰老对大脑的影响提供了重要依据，有助于后续开发预防和治疗相关疾病的有效策略。
研究人员为开展此项研究，运用了多种关键技术方法。首先，使用 11.7T BioSpec Avance III 小动物磁共振系统结合多种序列进行大脑磁共振成像（MRI），以此来测量大脑结构（如海马体体积、皮质厚度、白质完整性）和功能（CBF、血管反应性、静息态功能连接）；其次，进行了（反向）莫里斯水迷宫（(r) MWM）和物体识别测试（ORT）等认知测试，以评估小鼠的认知功能；此外，还开展了免疫组织化学分析和海马体基因表达及通路分析，来进一步探究大脑病理和基因表达变化。实验小鼠来自 TNO Metabolic Health Research 内部繁殖种群，保证了实验样本的一致性和可重复性。
研究结果
- HFD 喂养导致小鼠肥胖及相关并发症：与正常饮食的 Aging-Chow 小鼠相比，HFD 喂养的 Ldlr-/-.Leiden 小鼠体重显著增加，出现高胆固醇血症、高甘油三酯血症、血糖异常和严重的动脉粥样硬化。Aging-Chow 小鼠随着年龄增长体重也有所增加，并出现轻度动脉粥样硬化。
- Ldlr-/-.Leiden 小鼠出现年龄相关的皮质变薄：通过 T2 加权脑图像测量发现，Aging-Chow 和 HFD 组小鼠平均皮质厚度在 5 个月龄时开始比 3 个月龄的 Young-Chow 小鼠变薄，8 个月龄时 HFD 组小鼠皮质厚度仍小于 Young-Chow 小鼠，而 Aging-Chow 组和 HFD 组之间在各测量时间点均无差异，且各组小鼠海马体体积无差异。
- HFD 喂养的小鼠白质完整性受损：利用 DTI 测量 FA 和平均扩散率评估白质和灰质完整性。结果显示，Aging-Chow 和 HFD 组小鼠在 5 - 8 个月龄时，整体白质 FA 增加，但 HFD 小鼠在视束、胼胝体和穹窿的 FA 显著低于 Aging-Chow 小鼠。同时，4 - 5 个月龄时，两组小鼠灰质 FA 下降，主要源于海马体和运动皮层。此外，除视束外，两组小鼠白质和灰质的平均扩散率无差异。
- CBF 随年龄下降，但 HFD 喂养使其增加：在正常气体条件下，Aging-Chow 小鼠各脑区（皮层、海马体和丘脑）CBF 随时间下降，而 HFD 组小鼠 CBF 保持稳定，使得 HFD 小鼠在 5 个月龄时海马体 CBF 显著高于 Aging-Chow 小鼠，8 个月龄时皮层和丘脑 CBF 也高于 Aging-Chow 小鼠。在纯氧诱导的血管收缩气体条件下，HFD 小鼠海马体 CBF 在 4 个月龄后持续高于 Aging-Chow 小鼠，而皮层和丘脑两组无差异。两组小鼠脑血管反应性在各脑区均无差异，但在 4 - 5 个月龄时，HFD 和 Aging-Chow 小鼠海马体血管反应性有所增加。
- HFD 喂养加速大脑连接性的年龄相关下降：通过静息态功能 MRI 评估大脑连接性发现，Aging-Chow 和 HFD 组小鼠随着年龄增长，整体连接性（包括同侧和对侧半球）下降。HFD 组小鼠左右海马体之间的 rs - FC 随时间增加，且 4 个月龄时，HFD 小鼠体感和听觉皮层的 rs - FC 已低于 Aging-Chow 小鼠，5 个月龄和 8 个月龄时，两组小鼠 rs - FC 相似。与 Young-Chow 组相比，4 个月龄的 Aging-Chow 小鼠右侧体感皮层与背侧海马体的功能连接性更高，5 个月龄的 HFD 小鼠左侧听觉皮层与右侧背侧海马体的连接性更低。
- 衰老小鼠出现神经炎症、神经发生受损但毛细血管密度增加：免疫组织化学分析表明，8 个月龄的 Aging-Chow 和 HFD 组小鼠与 3 个月龄的 Young-Chow 小鼠相比，神经发生减少约 80%，但两组之间无差异。同时，Aging-Chow 和 HFD 组小鼠灰质和胼胝体中 IBA - 1 阳性面积增加，小胶质细胞数量增多，且伴有 GFAP 阳性面积增加，表明出现衰老相关的星形胶质细胞增生。此外，8 个月龄的 Aging-Chow 小鼠皮层 GLUT - 1 阳性面积增加，Aging-Chow 和 HFD 组小鼠海马体毛细血管密度增加。
- 基于海马体基因表达，衰老下调海马体功能，HFD 喂养激活神经炎症通路：对海马体 mRNA 转录组数据集分析发现，正常饮食的衰老过程中，与代谢和神经元功能相关的多个经典通路被抑制，如 “G - 蛋白偶联受体信号通路”“神经元中的 CREB 信号通路” 和 “钙信号通路” 等。而 8 个月龄的 HFD 小鼠与 Aging-Chow 小鼠相比，多个与神经炎症相关的经典通路被激活，如 “补体系统”“巨噬细胞和单核细胞中 Fcγ 受体介导的吞噬作用”“神经炎症信号通路” 等，同时上游调节因子分析显示 HFD 喂养小鼠海马体神经炎症增加。
- HFD 喂养小鼠比正常饮食小鼠更早出现记忆障碍：通过（r）MWM 和 ORT 测试评估小鼠认知功能。结果显示，3 个月龄的 Young-Chow 组和 4 个月龄的 Aging-Chow 及 HFD 组小鼠在 MWM 测试中表现无差异；5 个月龄时，HFD 组小鼠在 ORT 测试中对熟悉和新奇物体的辨别能力不如 Aging-Chow 小鼠；8 个月龄时，Aging-Chow 和 HFD 组小鼠在 rMWM 测试中，找到平台的逃避潜伏期更长，在平台区域停留时间更短，表明其短期记忆和空间学习能力受损。
- 认知与大脑结构和功能之间的相关性：相关性分析发现，平均皮质厚度与 ORT 测试第二天的辨别指数呈负相关；白质中较高的 FA，尤其是视束、体感皮层和基底神经节的 FA，与 ORT 测试表现更好相关；皮层和海马体在正常气体条件下较高的 CBF 与 rMWM 测试表现更好相关，而丘脑较高的 CBF 与 ORT 测试表现较差相关；海马体与听觉皮层较高的 rs - FC 与 MWM 测试表现更好相关，海马体与运动皮层较高的 rs - FC 与 ORT 测试表现更好相关；皮层 GLUT - 1 阳性面积和海马体毛细血管密度与 rMWM 测试表现呈负相关。
研究结论和讨论
该研究表明，Ldlr-/-.Leiden 小鼠模型能够很好地复制人类衰老相关大脑变化的早期特征，在正常饮食条件下，这些小鼠出现了多种与衰老相关的大脑结构和功能改变，且这些改变早于认知缺陷出现。而 HFD 喂养会使小鼠出现类似特征，并且记忆功能下降的起始年龄更小。此外，HFD 喂养还会导致小鼠 CBF 增加、白质束完整性受损，同时激活神经炎症通路，这些都可能是肥胖加速认知下降的潜在机制。
这项研究意义重大，它为深入理解肥胖和衰老对大脑的影响提供了重要线索，有助于进一步探究相关疾病的发病机制，为开发预防和治疗肥胖及衰老相关认知障碍的干预措施提供了有价值的参考。通过对 Ldlr-/-.Leiden 小鼠模型的研究，研究人员能够更深入地剖析大脑衰老和肥胖相关认知功能障碍的复杂机制，为未来的药物研发和饮食干预提供理论基础，有望为改善人类大脑健康、预防和治疗相关疾病开辟新的道路。
