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为探究 Toll 样受体 7（TLR7）在神经精神性狼疮（NPSLE）发病中的作用，研究人员对 TLR7 缺陷的 B6.Nba2 小鼠展开研究。结果发现，NPSLE 发展不依赖 TLR7，或受 TLR4 和 TLR9 影响。这为 NPSLE 治疗提供新方向。
在医学研究的神秘领域中，系统性红斑狼疮（SLE）就像一座难以攻克的堡垒，而神经精神性狼疮（NPSLE）更是其中隐藏的复杂谜题。NPSLE 作为 SLE 的一种表现形式，是指免疫系统介导的过程影响神经系统，引发各种症状，从癫痫、认知能力下降到抑郁、焦虑等。然而，其发病机制如同迷雾，让科研人员难以捉摸。虽然已知可能的发病途径包括缺血性途径和神经炎症途径，但具体细节仍不清楚。同时，尽管 Toll 样受体（TLRs）被认为是 SLE 潜在的治疗靶点，但 TLR7 在 NPSLE 发病中的作用尚不明确。在此背景下，来自国外研究机构的研究人员决定深入探索，希望能为 NPSLE 的治疗带来新的曙光。
研究人员选取了 B6.Nba2 小鼠作为研究对象，这种小鼠会自发出现 SLE 和 NPSLE 相关症状。他们通过构建 TLR7 缺陷的 B6.Nba2 小鼠模型，并与野生型 B6.Nba2 小鼠和 B6 对照小鼠进行对比研究。在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先，组建了两个小鼠队列，获取不同周龄小鼠的血清、脑和脾组织样本。然后，通过行为测试评估小鼠的 NPSLE 症状，包括开放场测试、Y 迷宫测试等。同时，利用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清中的细胞因子、自身抗体水平；采用实时荧光定量 PCR（RT-qPCR）分析基因表达；运用流式细胞术检测免疫细胞的激活情况 。
研究结果如下：
- 系统性狼疮样疾病发展依赖 TLR7：36 周龄的 B6.Nba2.Tlr7-/-小鼠与野生型 B6.Nba2 小鼠相比，脾肿大减轻，脾浆细胞水平降低，抗双链 DNA（dsDNA）自身抗体、DWEYS 反应性 IgG 水平显著下降，这表明 TLR7 信号传导对于免疫细胞的扩增和 B 细胞分化至关重要，即系统性狼疮样疾病的发展需要 TLR7。
- NPSLE 样疾病在 TLR7 缺陷小鼠中持续存在：尽管 B6.Nba2.Tlr7-/-小鼠缺乏系统性狼疮样疾病的核心标志物，但在行为测试中，其表现出与野生型 B6.Nba2 小鼠相似的焦虑行为，如在开放场测试、Y 迷宫测试和高架十字迷宫测试中，二者均表现出焦虑。这说明 NPSLE 样疾病的发展不依赖 TLR7。
- NPSLE 样疾病与海马微观结构无关：研究人员对小鼠海马区进行分析，发现 B6.Nba2.Tlr7-/-小鼠的小胶质细胞数量和神经元密度与 B6 小鼠相似，且与野生型 B6.Nba2 小鼠存在差异。这表明 NPSLE 样疾病在 B6.Nba2.Tlr7-/-小鼠中的发生，与海马区小胶质细胞或神经元密度无关。
- 非特异性外周炎症持续存在：B6.Nba2.Tlr7-/-小鼠的血清中，C 反应蛋白（CRP）、血清素和肿瘤坏死因子样弱凋亡诱导因子（TWEAK）水平与野生型 B6.Nba2 小鼠相似，且显著高于 B6 非自身免疫小鼠，这说明该小鼠存在非特异性外周炎症，可能是 NPSLE 的潜在驱动因素。
- TLR7 缺陷改变 TLR4 和 TLR9 表达模式：B6.Nba2.Tlr7-/-小鼠的脾细胞中，Tlr4 和 Tlr9 的表达水平升高，且诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的编码基因 Nos2 表达也增加。这表明 TLR7 缺陷导致了 TLR4 和 TLR9 的代偿性上调，可能引发其他炎症通路，从而导致 NPSLE 样疾病的发生。
研究结论和讨论部分指出，该研究首次证实 B6.Nba2 小鼠中 NPSLE 样疾病的发展不依赖 TLR7。这一发现挑战了传统认知，表明自身抗体可能并非驱动 NPSLE 神经炎症机制的必要因素。同时，研究还确定了一些新的 NPSLE 潜在驱动因素，如血清素、Nos2 mRNA 以及 TLR4/9 的表达。这些发现为深入理解 NPSLE 的发病机制提供了新视角，对开发更有效的 NPSLE 治疗方法具有重要意义，尤其是对于那些常规免疫抑制治疗后仍有症状的患者。该研究成果发表在《Brain, Behavior, and Immunity》上，为该领域的研究开辟了新的道路，有望推动 NPSLE 治疗的重大突破。
