转基因阿尔茨海默病(TgF344-AD)大鼠模型中终生酒精摄入的性别特异性效应：认知障碍与神经炎症的关联

本研究针对酒精终生摄入如何影响阿尔茨海默病及相关痴呆(ADRD)的神经行为与病理特征，利用转基因TgF344-AD大鼠模型（表达人类APPsw和PSEN1突变基因）和野生型大鼠，通过间歇性乙醇摄入模型（10%乙醇，2天/周期）结合行为学测试（自发交替、情境恐惧条件反射、高架十字迷宫等）和基因表达分析（App、Il-6、Bace1等）。结果显示，雌性TgF344-AD大鼠在3月龄时出现认知交替行为减少，6月龄时情境恐惧增强；乙醇摄入选择性调控海马炎症基因（如LPS刺激后雄性Il-1β↑，雌性Hmgb1↓），表明性别和基因型交互影响AD病理进程。该研究为ADRD的性别差异机制和酒精干预策略提供了新证据。

　　

背景与问题
随着全球老龄化加剧，阿尔茨海默病(AD)和酒精使用障碍(AUD)的共病现象日益突出。流行病学数据显示，终生酗酒可能通过促进β淀粉样蛋白(Aβ)沉积加剧AD风险，但性别差异和分子机制尚不明确。转基因TgF344-AD大鼠（携带人类APP和PSEN1突变基因）能模拟AD的核心病理特征，如Aβ斑块和认知衰退，为探索酒精与AD的交互作用提供了理想模型。

研究设计与方法
美国宾汉姆顿大学的研究团队通过两项实验展开研究：实验1对3月龄和6月龄大鼠进行自发交替行为测试和情境恐惧条件反射；实验2在3/6/9月龄评估高架十字迷宫(EPM)、埋珠实验等焦虑行为，并分析海马基因表达（基线状态和LPS刺激后）。采用慢性间歇性乙醇摄入模型（10%乙醇，2天/周），结合qPCR检测炎症基因(Il-1β, Il-6)和AD相关基因(App, Bace1, RAGE)。

研究结果

1. 行为学表现：

• 自发交替：仅雌性TgF344-AD大鼠在3月龄时乙醇摄入显著降低交替行为（p<0.05），提示早期工作记忆损伤。
• 情境恐惧：6月龄雌性TgF344-AD大鼠表现出更强的恐惧记忆保留（p<0.05），表明乙醇加剧基因型相关的情绪记忆异常。
• 焦虑行为：TgF344-AD大鼠在EPM中开放臂探索时间减少（p<0.05），但乙醇影响微弱，提示基因型而非酒精主导焦虑表型。

1. 分子机制：

• 基线基因表达：6月龄时，TgF344-AD大鼠海马App和Bace1表达升高（p<0.05），且雌性Il-6上调更显著，反映Aβ生成通路激活。
• LPS刺激后：9月龄雄性乙醇组炎症基因(Il-1β^↑, Il-6^↑)显著增强，而雌性TgF344-AD乙醇组则出现Hmgb1和RAGE下调（p<0.05），揭示性别特异性免疫调节差异。

结论与意义
该研究首次在TgF344-AD模型中系统揭示终生酒精摄入的性别二态性效应：雌性更易出现早期认知和情绪障碍，而雄性在炎症挑战后神经炎症反应更强。分子层面，乙醇通过差异调控RAGE/LRP-1（Aβ转运体）和Bace1（β分泌酶）加剧或缓解AD病理，为开发性别特异性AD干预策略提供了理论依据。论文发表于《Brain, Behavior, and Immunity》，为ADRD的酒精相关风险因素研究树立了新范式。