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抑郁症治疗面临困境，现有药物疗效不佳且副作用多。研究人员探究小胶质细胞刺激抗抑郁的分子机制，发现低剂量脂多糖（LPS）激活小胶质细胞，通过触发星形胶质细胞 P2Y1R+促进 BDNF 介导的神经发生，为抗抑郁药研发提供新思路。
在现代社会，抑郁症就像一片笼罩在人们心头的阴霾，它是一种极为普遍的精神障碍。据统计，全球有相当数量的人深受其扰，这不仅给患者自身带来巨大痛苦，还造成了沉重的社会和经济负担。一直以来，单胺能功能障碍假说被广泛用于解释抑郁症的发病机制，基于此开发的选择性 5 - 羟色胺再摄取抑制剂等药物，成为治疗抑郁症的常用手段。然而，这些药物却存在诸多问题，比如有效率不高，很多患者使用后并未得到明显改善，而且还会引发失眠、性功能障碍等一系列副作用，就像在治疗疾病的同时又带来了新的困扰。所以，寻找新的抗抑郁策略迫在眉睫。
近年来，小胶质细胞在抑郁症中的作用引起了科研人员的关注。小胶质细胞作为神经系统中的固有免疫细胞，以往人们认为其过度激活会促进抑郁症发展，因为它会产生大量促炎细胞因子，损害神经元。但新的研究发现，在遭受慢性不可预测应激（CUS）、慢性社会挫败应激（CSDS）等有害应激的动物中，齿状回的小胶质细胞会凋亡减少，而增加小胶质细胞数量却能改善抑郁样行为。这表明刺激小胶质细胞可能是治疗抑郁症的新策略，可其中的分子机制却并不清楚。
为了揭开这个谜团，国内研究人员开展了一系列研究。他们的研究成果发表在《Brain, Behavior, and Immunity》杂志上。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先是构建特殊的基因工程小鼠，如将表达可诱导 Cre 的小鼠与表达抑制性 DREADD hM4Di 的小鼠杂交，实现对齿状回小胶质细胞的选择性抑制；还通过将 P2Y1Rlox/lox小鼠与 GFAP - Cre 或 CaMKIIα - Cre 小鼠杂交，构建星形胶质细胞或神经元 P2Y1R 条件性敲除小鼠。其次是采用药物干预的方法，比如使用 MRS2179 特异性抑制 P2Y1R。另外，还进行了蛋白质检测、细胞计数等实验操作。
下面来看具体的研究结果：
- 小胶质细胞动员的 ATP 信号是低剂量 LPS 抗抑郁作用所必需的：研究人员构建了 Cx3cr1creER - hM4Di 小鼠，用 CNO 抑制小胶质细胞后发现，低剂量 LPS（100 μg/kg）原本能在慢性应激小鼠中引发的快速抗抑郁效果消失了，同时齿状回中 ATP 水平也不再升高。这说明小胶质细胞被抑制后，LPS 的抗抑郁作用就无法发挥，暗示小胶质细胞动员的 ATP 信号在其中起着关键作用。
- 海马中 P2Y1R 参与低剂量 LPS 的抗抑郁作用：研究人员通过在海马中耗尽内源性 ATP、非特异性拮抗嘌呤能受体，以及用 MRS2179 特异性抑制 P2Y1R，发现只有抑制 P2Y1R 时，低剂量 LPS 的抗抑郁作用才会消失，而抑制其他嘌呤能受体则没有这种效果。这表明在海马中，P2Y1R 在低剂量 LPS 的抗抑郁作用中有着不可或缺的地位。
- 星形胶质细胞而非神经元中的 P2Y1R 介导低剂量 LPS 的抗抑郁作用：条件基因敲除实验显示，在星形胶质细胞缺乏 P2Y1R 的小鼠中，低剂量 LPS 不再有抗抑郁效果，而在神经元缺乏 P2Y1R 的小鼠中，LPS 的抗抑郁作用依然存在。这就明确了是星形胶质细胞中的 P2Y1R 在介导低剂量 LPS 的抗抑郁作用。
- 小胶质细胞刺激通过 BDNF 介导的神经发生发挥抗抑郁作用：研究发现，抑制齿状回小胶质细胞、特异性敲除星形胶质细胞 P2Y1R 或缺乏 ATP 时，低剂量 LPS 诱导的齿状回中双皮质素（DCX）+细胞和脑源性神经营养因子（BDNF）的增加都消失了。而且，向海马中注入 BDNF 抗体后，小胶质细胞刺激促进神经发生和抗抑郁的作用也都没了。这一系列实验表明，小胶质细胞刺激是通过 BDNF 介导的神经发生来发挥抗抑郁作用的。
综合研究结果和讨论部分，这项研究意义重大。它揭示了小胶质细胞刺激产生抗抑郁效果的全新分子机制，即小胶质细胞受到刺激后，会释放 ATP，ATP 激活星形胶质细胞的 P2Y1R，进而促进 BDNF 的合成，最终通过 BDNF 介导的神经发生发挥抗抑郁作用。这一发现为抑郁症的治疗开辟了新的方向，未来或许可以基于这个机制开发出更有效、副作用更小的抗抑郁药物，为广大抑郁症患者带来新的希望。
