肠道菌群通过支链氨基酸代谢促进帕金森病病理α-突触核蛋白从肠道向脑的传播

本研究针对帕金森病（PD）肠道起源假说中菌群-肠-脑轴机制不明的关键问题，通过构建肠道α-突触核蛋白（α-syn）预形成纤维（PFFs）小鼠模型，首次动态追踪了肠道菌群变化与病理传播的关系。研究发现Dubosiella菌属通过支链氨基酸（BCAA）代谢紊乱导致小胶质细胞溶酶体功能障碍，从而抑制α-syn降解。该成果为PD的微生物干预治疗提供了新靶点，发表于《Brain, Behavior, and Immunity》。

　　

帕金森病（PD）作为第二大神经退行性疾病，其典型病理特征是中脑黑质多巴胺能神经元丢失和路易小体（LBs）形成，而后者主要由错误折叠的α-突触核蛋白（α-syn）聚集构成。近年来，Braak假说提出α-syn病理可能起源于肠道，并通过迷走神经向脑部传播，但这一过程中肠道菌群的具体作用机制始终是未解之谜。更引人深思的是，PD患者在运动症状出现前数十年就表现出便秘等胃肠功能障碍，暗示肠道微生态与PD发病存在潜在联系。

为破解这一科学难题，中国的研究团队创新性地构建了肠道起源的PD小鼠模型，通过向小鼠肠道注射α-syn预形成纤维（PFFs），首次实现了对肠道菌群动态变化与α-syn病理传播的全程追踪。研究发现，随着PD病理进展，肠道菌群中Dubosiella菌属从第4个月开始显著增加，且与疾病进程高度同步。代谢组学分析揭示，该菌属通过扰乱支链氨基酸（BCAA）代谢，导致外周血BCAA异常累积。当研究人员使用抗生素清除肠道菌群后，不仅Dubosiella水平下降，BCAA含量降低，PD病理进展也被显著逆转。

关键技术方法包括：α-syn PFFs制备与肠道注射建立PD模型；16S rRNA测序分析肠道菌群动态变化；代谢组学检测BCAA水平；结肠类器官培养验证Dubosiella newyorkensis对BCAA代谢的影响；免疫荧光和Western blot评估α-syn病理传播；溶酶体功能检测等。

Gut-injected α-syn PFFs induce progressive neurodegeneration and spreading of α-syn pathology both in brain and gut
通过肠道注射α-syn PFFs成功构建PD模型，观察到随时间推移出现的运动功能障碍、多巴胺能神经元减少以及α-syn病理从肠道向脑部的传播，同时伴随肠道菌群组成改变。

Discussion
研究首次证实Dubosiella菌属通过干扰BCAA代谢促进PD进展。体外实验显示，Dubosiella newyorkensis能破坏结肠类器官的BCAA代谢，而过量BCAA会损害小胶质细胞溶酶体功能，从而抑制α-syn降解。临床样本分析发现PD患者血清BCAA水平异常升高，与动物模型结果一致。

Limitations
研究尚未通过迷走神经切断实验直接证实其传导作用，Dubosiella newyorkensis促α-syn聚集的体内机制仍需深入探索。

这项研究开创性地揭示了肠道菌群通过"Dubosiella-BCAA-溶酶体"轴促进α-syn病理传播的新机制：Dubosiella菌属增加→BCAA代谢紊乱→外周BCAA累积→小胶质细胞溶酶体功能障碍→α-syn降解受阻→PD病理进展。这不仅为Braak假说提供了微生物学证据，更为PD的早期诊断和菌群干预治疗提供了理论依据。特别值得注意的是，该研究首次将肠道菌群动态变化与PD病理进程进行时间关联分析，并鉴定出关键功能菌属，为神经退行性疾病的防控开辟了新思路。未来针对Dubosiella的精准调控或BCAA代谢干预，可能成为延缓PD进展的新型治疗策略。