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化疗诱导的神经病理性疼痛（CINP）常由紫杉醇（PTX）引发，严重影响患者生活质量，却缺乏有效治疗手段。研究人员聚焦卫星胶质细胞（SGCs）中 Toll 样受体 9（TLR9），发现其通过组蛋白甲基化下调 Kir4.1 促 CINP。该发现为 CINP 治疗提供新策略。
在癌症治疗领域，紫杉醇（PTX）是常用的化疗药物，它对多种癌症的治疗效果显著，拯救了许多患者的生命。然而，它却有着一个让人头疼的 “副作用”。当患者反复使用 PTX 进行化疗时，一种名为化疗诱导的神经病理性疼痛（CINP）的病症常常会找上门来。CINP 会让患者出现机械性异常性疼痛、自发性疼痛和感觉异常等症状，严重影响患者的生活质量，甚至有些患者因为无法忍受这种疼痛，不得不中断癌症治疗，使得之前的努力功亏一篑。
尽管 CINP 给患者带来了巨大痛苦，可一直以来，人们对它背后的发病机制却知之甚少。这就好比在黑暗中摸索，没有方向，也就难以找到有效的治疗方法。近年来，研究发现免疫系统的激活在神经病理性疼痛的发展中起着关键作用，其中 Toll 样受体 9（TLR9）更是备受关注。已有研究表明，抑制 TLR9 能够缓解 PTX 诱导的神经病理性疼痛，但具体的作用机制却并不清晰。与此同时，在 CINP 模型小鼠中，背根神经节（DRG）的神经元活动出现异常，而卫星胶质细胞（SGCs）作为调节神经元活动的重要 “帮手”，其通过内向整流钾通道（Kir）维持细胞外钾离子稳态，进而调节神经元的兴奋性。研究还发现，感觉神经节中 SGCs 的 Kir4.1（钾离子内向整流通道亚家族 J 成员 10）表达下调与疼痛行为有关，可 SGCs 中 Kir4.1 表达和功能的调节机制同样不明确。
为了弄清楚这些问题，深圳大学的研究人员开展了一项深入研究。他们发现，TLR9 主要在小鼠 DRG 的 SGCs 中表达，并且在 PTX 处理后显著上调。激活的 TLR9 通过 NF-κB 信号通路使 G9a（一种甲基转移酶）表达上调，进而导致 Kcnj10（编码 Kir4.1 的基因）启动子区域的 H3K9me2（组蛋白 H3 第 9 位赖氨酸的二甲基化修饰）积累，最终使得 SGCs 中的 Kir4.1 表达下调，促进了 CINP 的发展。这一研究成果意义重大，它揭示了 CINP 发病的新机制，为开发治疗 CINP 的新策略提供了理论依据，有望改善癌症患者的治疗结局。该研究成果发表在《Brain, Behavior, and Immunity》杂志上。
研究人员在开展这项研究时，运用了多种关键技术方法。在动物实验方面，选用 C57BL/6 小鼠构建 CINP 模型；实验技术上，通过 RT-PCR 和 Western blot 检测相关基因和蛋白的表达水平，利用染色质免疫沉淀（ChIP）实验研究组蛋白修饰情况，还进行了电生理实验、细胞培养以及免疫荧光染色等，从不同层面探究相关机制。
研究结果如下：
- PTX 诱导神经病理性疼痛并伴随 SGCs 中 Tlr9 表达上调：给小鼠注射 PTX 建立 CINP 模型，发现小鼠在多个时间点出现机械性异常性疼痛、热痛觉过敏和冷异常性疼痛。同时，通过 RT-PCR 和 Western blot 分析发现，DRGs 中 Tlr9 的 mRNA 和蛋白表达在 PTX 处理后的 1、5、9、14 天均显著上调。
- TLR9 激活通过 NF-κB 信号通路调节 G9a 表达：进一步研究发现，激活 TLR9 后，NF-κB 信号通路被激活，进而上调 G9a 的表达。
- G9a 介导的组蛋白甲基化抑制 Kir4.1 转录：G9a 表达上调后，催化 H3K9me2 在 Kcnj10 启动子区域积累，抑制了 Kir4.1 的转录，导致 SGCs 中 Kir4.1 表达下调。
- 抑制 TLR9 或 G9a 可缓解疼痛行为：实验表明，抑制 TLR9 或敲低其表达能够减轻 PTX 诱导的疼痛行为；抑制 G9a 则可以恢复 Kir4.1 的功能，降低疼痛程度。
综合研究结论和讨论部分，这项研究首次明确了 TLR9 在 SGCs 中的重要作用及其调控 CINP 的分子机制。这一发现不仅丰富了人们对 CINP 发病机制的认识，更为临床治疗 CINP 提供了新的潜在药物靶点。通过靶向 TLR9 和组蛋白甲基化相关通路，未来有望开发出更有效的治疗方法，帮助那些饱受 CINP 折磨的癌症患者，让他们在抗癌的道路上不再被疼痛 “拖后腿”，从而提高癌症治疗的整体效果和患者的生活质量。
