Microglia specific Csf1r 单倍体不足通过促进 NLRP6/caspase-1 信号通路诱导小鼠抑郁样行为：ALSP 相关抑郁机制新解

为探究成人发病的伴有轴突球样变和色素性胶质细胞的白质脑病（ALSP）相关抑郁行为机制，研究人员以小胶质细胞特异性Csf1r单倍体不足小鼠为模型开展研究。结果发现该突变小鼠出现抑郁样行为，且 NLRP6/caspase-1 信号通路被激活。此研究揭示了相关机制，意义重大。

　　在神经科学与精神健康领域，成人发病的伴有轴突球样变和色素性胶质细胞的白质脑病（ALSP，又称遗传性弥漫性白质脑病伴球样变或色素性正染性脑白质营养不良）一直是研究热点。ALSP 由小胶质细胞功能障碍引发，是一种常染色体显性遗传性白质脑病，其临床症状多样，包括抑郁、认知下降、运动功能障碍等。然而，尽管抑郁是 ALSP 的早期临床表现，但其背后的分子机制却迷雾重重。现有研究虽已表明Csf1r（集落刺激因子 1 受体）突变与 ALSP 相关，且小胶质细胞介导的神经炎症与抑郁存在关联，但 ALSP 相关抑郁的具体分子和细胞机制仍未明确。这就如同在黑暗中摸索，急需一束光照亮前行的道路，而此项研究便肩负起了这一使命。

深圳科技创新委员会、香港理工大学、国家自然科学基金等多机构支持下的研究人员，为解开这一谜团，展开了深入研究。他们以小胶质细胞特异性Csf1r单倍体不足小鼠为研究模型，通过一系列实验，最终揭示了小胶质细胞Csf1r单倍体不足、NLRP6/caspase-1 信号通路激活与小鼠抑郁样行为之间的因果关系。这一发现意义非凡，不仅为理解 ALSP 相关抑郁的发病机制提供了新视角，还可能为开发针对性的治疗方法奠定基础，为无数受 ALSP 及相关抑郁困扰的患者带来新希望。该研究成果发表在《Brain, Behavior, and Immunity》杂志上。

在研究方法上，研究人员主要运用了以下关键技术：一是构建特定基因型小鼠模型，通过杂交不同品系小鼠获得小胶质细胞Csf1r单倍体不足小鼠；二是采用 RNA 测序技术，对从小鼠内侧前额叶皮层（mPFC）分离出的小胶质细胞进行分析；三是利用药物干预实验，使用 PLX3397 阻断 CSF1R 信号，以及 VX-765 抑制 caspase-1，观察对小鼠行为和小胶质细胞功能的影响。

下面来看具体的研究结果：

1. 小胶质细胞Csf1r单倍体不足诱导小鼠抑郁样行为：研究人员通过杂交获得基因型为 Cx3cr1-Cre^{ERT2 Tg/+}; Csf1r^f/+的小胶质细胞Csf1r单倍体不足小鼠。对 2 月龄小鼠腹腔注射玉米油（Cre-）或他莫昔芬（TAM，Cre+）诱导基因编辑。实验结果显示，与对照组相比，小胶质细胞Csf1r单倍体不足的小鼠出现了抑郁样行为。
2. 小胶质细胞Csf1r单倍体不足影响小胶质细胞形态和功能：研究发现，此类小鼠的小胶质细胞出现过度分支现象，且在 mPFC 区域，小胶质细胞对突触的吞噬能力增强，这表明小胶质细胞的形态和功能发生了改变。
3. NLRP6/caspase-1 信号通路在其中的作用：对小鼠 mPFC 分离出的小胶质细胞进行 RNA 测序分析，发现 NLRPs 信号通路在小胶质细胞Csf1r单倍体不足小鼠中发挥重要作用。值得注意的是，上调的是 NLRP6 而非 NLRP3，并且 caspase-1 的表达与小胶质细胞标记物 Iba1 共定位。使用 VX-765 抑制 caspase-1 后，小鼠的抑郁样行为得到改善，小胶质细胞功能也有所恢复。

综合研究结论和讨论部分，该研究明确了小胶质细胞Csf1r单倍体不足可诱导小鼠抑郁样行为，这一过程与小胶质细胞形态和功能改变以及 NLRP6/caspase-1 信号通路激活密切相关。药物干预实验进一步证实，阻断 CSF1R 信号或抑制 caspase-1 能够改善小鼠的抑郁症状和小胶质细胞功能。这不仅加深了人们对 ALSP 相关抑郁发病机制的理解，更为后续开发针对 ALSP 及相关精神疾病的治疗策略提供了关键的理论依据和潜在治疗靶点，有望为临床治疗带来新的突破，在神经精神疾病研究领域具有重要的理论和实践意义。