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神经性疼痛治疗困难，研究人员开展 CMPK2 在其中作用的研究。发现 CMPK2 通过促进小胶质细胞糖酵解、增加乳酸化使 cGAS-STING 通路失活，加剧疼痛。该研究为治疗神经性疼痛提供新靶点，意义重大。
在神经的世界里，疼痛信号的传递就像一场失控的 “风暴”，神经性疼痛就是这场风暴带来的 “灾难”。它源于神经损伤，给患者带来无尽的痛苦，不仅有自发疼痛、痛觉过敏等症状，还会引发失眠、焦虑等一系列并发症，严重影响患者的生活质量，也给医疗系统带来沉重负担。目前，慢性神经性疼痛的治疗手段十分有限，这就迫切需要科学家们深入探索其背后的分子机制，寻找新的治疗靶点。
为此，海军军医大学的研究人员勇敢地踏上了探索之旅，开展了关于 CMPK2 在神经性疼痛中作用的研究。他们发现，CMPK2 就像一个 “捣乱分子”，在神经性疼痛的发展过程中扮演着关键角色。它通过促进小胶质细胞的糖酵解，增加乳酸的产生，进而使 STING 发生乳酸化，导致 cGAS-STING 通路失活，减少 Ⅰ 型干扰素（IFN-I）的生成，最终加剧了疼痛敏感性。此外，转录因子 RUNX1 在神经损伤后会上调，驱动 CMPK2 的表达。这一发现意义非凡，为治疗神经性疼痛提供了潜在的新靶点，有望开辟治疗神经性疼痛的新途径。该研究成果发表在《Brain, Behavior, and Immunity》杂志上。
研究人员为开展这项研究，主要运用了以下关键技术方法：首先，利用 CRISPR-Cas9 基因编辑技术构建了 Cmpk2 基因敲除小鼠，为研究 CMPK2 的功能提供了重要模型。其次，通过 RNA 测序技术，分析了脊髓背角样本的基因表达情况，从而筛选出与神经性疼痛相关的差异表达基因。此外，还运用了蛋白质免疫印迹（Western blotting）、实时荧光定量聚合酶链反应（Q-PCR）等技术，检测相关蛋白和基因的表达水平。
下面来看具体的研究结果：
- CMPK2 在神经性疼痛进展中表达增加：研究人员通过慢性压迫损伤（CCI）手术构建了神经性疼痛小鼠模型，经过严格评估，确认模型构建成功。接着，对 CCI 小鼠和假手术小鼠的脊髓背角进行 mRNA 微阵列分析，发现 CMPK2 是神经性疼痛的关键节点基因。进一步研究表明，CCI 手术后，脊髓背角中 CMPK2 的蛋白质和 mRNA 水平显著升高，且主要与小胶质细胞共定位。
- Cmpk2 基因缺失缓解神经性疼痛：研究人员构建的 Cmpk2 基因敲除小鼠在 CCI 手术后，机械性异常疼痛明显减轻，轴突脱髓鞘和线粒体水肿也得到缓解。这是因为 Cmpk2 基因缺失增加了 IFN-I 的产生，而 IFN-I 具有镇痛作用。实验还发现，给予外源性 IFN-I 可缓解疼痛，而中和 IFN-I 则会加重疼痛。
- 小胶质细胞 CMPK2 调节 IFN-I 产生：体外实验中，研究人员从 Cmpk2 基因敲除小鼠和野生型小鼠中分离出原代小胶质细胞，发现 Cmpk2 基因缺失会增加 IFN-I 的产生，而 CMPK2 过表达则会抑制 IFN-I 的产生。这表明小胶质细胞中的 CMPK2 对 IFN-I 的产生起着重要的调节作用。
- 转录因子 RUNX1 促进 CMPK2 表达：通过生物信息学预测和实验验证，研究人员发现转录因子 RUNX1 与 CMPK2 启动子的结合增强，且过表达 RUNX1 可显著增加 CMPK2 的表达。在 CCI 手术后，小鼠脊髓背角中 RUNX1 的表达也明显上调。
- CMPK2 通过促进糖酵解加重神经性疼痛：研究发现，CMPK2 能够促进小胶质细胞的糖酵解。CCI 手术后，野生型小鼠脊髓背角中乳酸水平和关键糖酵解酶的 mRNA 表达增加，而 Cmpk2 基因敲除小鼠则相反。给予糖酵解抑制剂 2 - 脱氧葡萄糖（2-DG）可缓解疼痛，增加 IFN-I 的产生。
- CMPK2 通过促进糖酵解和增加 STING 乳酸化减少 IFN-I 产生：研究人员发现，CCI 会增加 STING 的乳酸化，而 Cmpk2 基因敲除则会降低其乳酸化水平。进一步实验表明，CMPK2 通过促进糖酵解增加乳酸水平，进而使 STING 发生乳酸化并失活，最终减少 IFN-I 的产生。
综合研究结论和讨论部分，这项研究首次揭示了 CMPK2 在神经性疼痛中的关键作用机制，即通过促进小胶质细胞糖酵解、增加乳酸化使 cGAS-STING 通路失活，降低 IFN-I 的产生，加剧疼痛敏感性。同时，发现了转录因子 RUNX1 对 CMPK2 表达的调控作用。这一研究成果不仅为理解神经性疼痛的发病机制提供了新的视角，还为开发治疗神经性疼痛的新策略提供了潜在的靶点，具有重要的理论和临床意义。然而，研究也存在一些局限性，如仅在雄性小鼠中进行实验，未考虑性别差异；CMPK2 作为治疗靶点可能存在脱靶效应等。未来的研究需要进一步解决这些问题，推动神经性疼痛治疗领域的发展。
