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为探究 TNFRSF11A 编码 RANK 的外显子 1 内不同长度的框内重复对健康的影响，研究人员调查了 4 位携带相关基因重复的患者。结果发现肌腱撕脱可能是 TNFRSF11A 特定重复导致 RANK 激活的并发症，这为相关疾病研究与治疗提供了新方向。
在人体的奇妙 “工程” 里，骨骼与肌肉的协作至关重要，而连接它们的肌腱就像坚固的绳索，保障着肢体正常运动。但有一种罕见的情况正困扰着医学领域，那就是某些基因变化似乎会让肌腱变得脆弱易断。在生命科学和健康医学的研究版图中，科学家们一直致力于解开各类疾病背后的基因密码。
在骨代谢相关疾病研究领域，肿瘤坏死因子受体超家族成员 11A（TNFRSF11A）基因备受关注。TNFRSF11A 编码的核因子 -κB 受体激活剂（RANK），在细胞表面与 RANK 配体（RANKL）结合后，会增强破骨细胞（OC）的生成和作用，进而影响骨骼的吸收与更新。然而，部分人群的 TNFRSF11A 基因外显子 1 会出现不同长度的框内重复，这些重复会使 RANK 在细胞内异常激活，引发一系列骨代谢疾病，比如早期发病的家族性佩吉特骨病（PDB2）、家族性扩张性骨溶解（FEO）、扩张性骨骼高磷酸酶血症（ESH）以及全骨扩张性骨病（PEBD）等 。这些疾病不仅会导致骨骼变形、牙齿吸收、听力损失，还可能引发急性固定时的高钙血症，严重影响患者的生活质量。但截至目前，对于这些基因重复引发的疾病，仍有许多未知亟待探索，尤其是其与肌腱撕脱之间是否存在关联，尚无定论。
为了揭开这些谜团，美国华盛顿大学医学院（Washington University School of Medicine）的研究人员 Jill H. Simmons、Edna E. Mancilla、Steven Mumm、Kathryn M. Dahir 等人开展了一项极具意义的研究。他们对 4 名携带 TNFRSF11A 基因外显子 1 杂合框内重复的患者进行了详细调查，其中 3 名来自同一家庭，携带独特的 27-bp 重复，另 1 名携带与 PEBD 相关的 12-bp 重复。研究人员深入分析患者的临床症状、基因序列，并对术后高钙血症的治疗及骨转换标志物（BTMs）的变化进行了跟踪记录。
最终，研究人员得出结论：肌腱撕脱似乎是 TNFRSF11A 特定重复导致 RANK 持续激活引发的并发症。同时，双膦酸盐疗法能够治疗或预防相关的固定性高钙血症，并降低由这些突变导致的 RANK 持续激活患者的 BTMs 水平。这一研究成果发表在《Bone》杂志上，为相关疾病的诊断、治疗以及发病机制的深入研究开辟了新方向，让医学领域对这类罕见骨代谢疾病有了更全面、更深入的认识。
在研究过程中，研究人员运用了几种关键技术方法。首先，获取患者和 / 或其父母的知情书面同意后，采集患者白细胞 DNA。然后，利用聚合酶链式反应（PCR）对 TNFRSF11A 基因进行扩增，再通过桑格测序（Sanger sequencing）对扩增产物双向测序，以此来验证商业实验室报告的 TNFRSF11A 基因重复情况。
下面详细介绍研究结果：
- 患者 1：13 岁男孩，3 岁起听力损失并佩戴助听器，存在牙根吸收情况。在右股四头肌肌腱撕脱手术修复 4 周后，出现严重高钙血症和肾钙质沉着症，术后 13 天血清钙高达 14.8 mg/dL（正常范围未提及）。
- 患者 2 和患者 3：分别是患者 1 的 16 岁姐姐和 43 岁父亲，均有听力损失和进行性牙根吸收，携带与患者 1 相同的 TNFRSF11A 基因 27-bp 重复。3 年内，患者 1 和患者 2 遭受 7 次轻微创伤后的肌腱撕脱，涉及跟腱、肱三头肌和股四头肌肌腱；患者 3 在 20 岁时发生不明原因的跟腱撕脱。
- 患者 4：10 岁女孩，听力损失和进行性牙根吸收，新发生 TNFRSF11A 基因 12-bp 重复杂合突变。15 岁时，打排球时双侧肱三头肌肌腱撕脱，2 个月后跟腱撕脱 。
- 基因验证：通过 PCR 扩增和 Sanger 测序验证，患者 1 - 3 携带 TNFRSF11A 基因 27-bp 重复（c.39_65dup, p.Leu14_Ala22dup） 。
研究结论表明，首次揭示了肌腱撕脱与 TNFRSF11A 基因外显子 1 生殖系激活重复之间存在明显关联。虽然肌腱撕脱在健康青少年中罕见，尤其是像本研究中无明显创伤的情况，但在携带特定基因重复的患者中却频繁出现。此外，双膦酸盐疗法在治疗相关并发症和调节骨代谢方面有一定效果。然而，目前肌腱撕脱的确切发病机制以及双膦酸盐疗法的长期影响仍不明确，有待进一步研究。
这项研究意义重大，它为后续深入研究 TNFRSF11A 基因相关疾病的发病机制奠定了基础，有助于开发更精准的诊断方法和个性化治疗方案，对改善患者生活质量、提高医疗水平具有重要的推动作用，为罕见病领域的研究点亮了新的希望之光。
