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本文聚焦急性髓系白血病（AML）不适合强化疗患者的治疗。阐述了 AML 的流行病学、分类，介绍现有治疗方案及评估工具，探讨新兴疗法，分析面临的挑战并提出未来方向，对临床治疗和研究有重要指导意义。
引言
急性髓系白血病（AML）是一种侵袭性血液恶性肿瘤，多发于老年人，它是骨髓疾病，特征为未成熟髓母细胞分化停滞和恶性克隆性增殖。在适合强化疗（IC）的患者中，标准治疗方案是诱导治疗（基于 “7 + 3” 方案）以实现完全缓解（CR），随后进行巩固治疗，可选择化疗或造血干细胞移植（HSCT） 。不过，随着患者年龄增长，诱导治疗的疗效和耐受性会下降，许多老年患者因身体状况无法接受强化疗，导致治疗不足或未接受治疗。近年来，AML 治疗领域取得进展，多种新药获批或处于临床试验阶段，如何评估患者是否适合强化疗、非强化疗或靶向治疗成为关键问题。
方法
通过在 PubMed 数据库中使用 “急性髓系白血病” 与 “流行病学”“发病率”“患病率”“生存率”“死亡率”“体能状态” 等相关术语组合进行检索，筛选出 2024 年 1 月前的相关文章，先根据标题初步选择，再通过摘要进一步筛选，若摘要内容相关则获取全文。
流行病学
AML 的全球年发病率呈上升趋势，男性发病率高于女性，且发病率随年龄显著增加，约 80 岁达到峰值。西方国家的发病率普遍较高，未来预计会因人口老龄化和实体瘤治疗导致继发性 AML 风险增加而继续上升。AML 患者的生存和死亡率数据显示，这仍是一种致命疾病，尤其是 60 - 70 岁以上及不适合强化疗和 HSCT 的患者。部分研究表明，女性患者生存率提升更明显，年龄增长会使生存率下降，50 - 75 岁年龄组生存率有改善，而≥75 岁年龄组变化不显著。
2022 年 AML 分类更新
随着血液恶性肿瘤分子分析技术的进步和对白血病生物学理解的深入，疾病分类需定期更新。2022 年，世界卫生组织（WHO）发布了髓系和组织细胞 / 树突状肿瘤分类的新版本，同时国际共识分类（ICC）也发布。WHO 第 5 版分类主要有两点变化：一是将多数具有明确遗传异常诊断的原始细胞截断值从 20% 降至 <10%；二是将新的或罕见的 AML 亚型纳入 “具有其他明确遗传改变的 AML” 类别。ICC - 2022 分类保留了大部分 WHO 定义的 AML 类型，强调遗传特征的重要性，将治疗相关性、先前的骨髓增生异常综合征（MDS）或 MDS / 骨髓增殖性肿瘤（MPN）以及种系易感性作为 “主要诊断的限定词”，还新增了 MDS/AML 类别。欧洲白血病网（ELN）2022 年更新的 AML 诊断和管理建议基于 ICC - 2022 分类，改进了遗传风险分层、修订了缓解标准和治疗建议，但该遗传分层对 60 岁以上患者不太适用，ELN 为此提出了针对接受低强度治疗患者的修订遗传风险分层。
当前不适合强化疗患者的管理
5.1 体能评估：现状与挑战
随着治疗选择增多，平衡治疗相关毒性和预期获益变得至关重要，但目前尚无统一的体能评估指南和共识。过去，强化疗是主要治疗手段，患者被简单分为 “适合” 和 “不适合”，不适合强化疗的患者往往只能接受姑息治疗。如今，不同体能水平对应不同治疗强度，患者应基于临床体能和生物学因素被评估为是否 “适合” 特定治疗策略。
老年患者 AML 预后差，与疾病相关的生物学特征（如不利的细胞遗传学特征和分子异常）以及患者相关的临床特征（如高合并症负担、低体能状态（PS）和高龄）有关。年龄不能完全代表体能储备，PS 评估虽重要但具有主观性，单一 PS 参数不足以评估体能状态。合并症会影响治疗耐受性，常用的合并症评分工具（如 Charlson 合并症指数（CCI））也存在局限性，不能准确反映患者体能水平。
目前临床常用多种多参数工具（体能评分）评估体能，综合老年评估（CGA）可检测老年患者的健康相关因素，但它并非专为评估体能设计，无法明确指导治疗强度调整。Ferrara 标准（SIE SIES GITMO 共识标准）结合年龄、合并症和 PS 等临床参数对 AML 患者进行分类，在回顾性研究中显示出良好的适用性，能预测患者死亡率，但目前多数体能评分主要用于识别不适合强化疗的患者，对于如何选择最合适的非强化疗方案仍缺乏研究。
5.2 可用治疗方案
根据 2022 年更新的 ELN 建议和 2024 年美国国家综合癌症网络（NCCN）指南，不适合 IC 的新诊断 AML 患者的治疗选择包括阿扎胞苷或地西他滨联合维奈克拉、低剂量阿糖胞苷联合维奈克拉、阿扎胞苷联合艾伏尼布（用于 IDH1 突变的 AML）、艾伏尼布单药治疗（用于 IDH1 突变的 AML），以及对无法耐受任何抗白血病治疗或不愿接受治疗的患者给予最佳支持治疗（如羟基脲和输血支持） 。
阿扎胞苷联合维奈克拉已成为不适合 IC 的 AML 患者的标准治疗方案。VIALE - A 试验表明，该方案相比阿扎胞苷联合安慰剂，显著提高了患者的中位总生存期（14.7 个月 vs 9.6 个月）、24 个月总生存率（37.5% vs 16.9%）和完全缓解率（38.8% vs 17.9%），并改善了患者的健康相关生活质量（HRQoL） 。维奈克拉联合地西他滨也有类似效果。对于不能耐受低甲基化药物的患者，可选择维奈克拉联合低剂量阿糖胞苷。
在真实世界研究中，维奈克拉联合低甲基化药物（VEN + HMA）的疗效存在差异，这与患者特征、治疗依从性和体能评估的主观性有关。如部分研究中患者年龄更大、合并症更多，其总生存期低于 VIALE - A 试验结果；而与 VIALE - A 研究患者特征相似的意大利 GIMEMA AML2320 试验则取得了相似的结果 。
此外，Hedgehog 抑制剂格拉斯吉布联合低剂量阿糖胞苷可改善患者生存，但临床实践数据有限且结果参差不齐。低甲基化药物单药治疗通常用于不能耐受联合治疗且无靶向突变的患者，口服地西他滨 - 西达珠单抗的获批可能会增加接受该治疗的患者数量。
对于 IDH1 突变的 AML 患者，阿扎胞苷联合艾伏尼布可显著延长无事件生存期和总生存期，艾伏尼布单药治疗也有显著临床益处、较高的缓解率和相对良好的毒性特征。近期研究表明，艾伏尼布 + HMA 可能是不适合 IC 的 IDH1 突变 AML 患者的一线治疗选择 。
5.3 新兴治疗选择
目前处于临床评估阶段的靶向治疗包括针对 KMT2A 重排或 NPM1 突变的 AML 患者的 Menin 抑制剂，它通过破坏 Menin - KMT2A 复合物，诱导 AML 细胞分化和凋亡，相关临床试验正在进行中。
在治疗困难的 TP53 突变的 AML 方面，曾对 Magrolimab（一种 CD47 抑制剂，与维奈克拉和阿扎胞苷联合使用）和 Eprenetapopt（一种恢复 TP53 功能的小分子药物）进行研究，但 Magrolimab 的 3 期试验因缺乏临床优势而终止，Eprenetapopt 的开发项目也已停止，TP53 突变患者的治疗需求仍未得到满足。
其他新兴疗法包括有丝分裂激酶 PLK - 1 抑制剂、抗体 - 药物偶联物（针对 CD33 和 CD123）、免疫疗法（双特异性 T 细胞衔接器和免疫检查点抑制剂） 。此外，低甲基化药物与小分子抑制剂或靶向疗法的进一步组合、三联疗法（如在低甲基化药物 - 维奈克拉组合基础上添加 FLT3 或 IDH 抑制剂）以及靶向治疗与免疫疗法的联合，都有望开发出无化疗的治疗方案。
未来展望
当前流行病学研究显示 AML 是老年人的疾病，发病率随年龄增长而增加，死亡率高，尤其是 70 岁以上患者。尽管近年来治疗取得进展，但不适合诱导强化疗的患者长期生存仍面临挑战。希望未来包含新治疗策略的流行病学数据能显示患者预后得到进一步改善。新的治疗方案改变了患者的治疗结果和临床治疗方式，多学科评估的临床路径早期实施是最佳实践，它有助于选择最合适的治疗方案，减少因年龄或不全面的体能评估导致的治疗不足或未治疗情况。
实践考虑与未来方向
大量证据表明，许多不适合 IC 的患者未接受抗白血病治疗，年龄仍是影响治疗决策的主要因素，不同国家在药物和资源获取方面存在差异，影响了治疗方案的选择。美国部分研究显示，女性、低收入家庭和未婚患者接受积极治疗的可能性较低，缺乏护理支持和美国黑人患者的死亡风险更高。未来应努力扩大新药可及性，实施公平的治疗政策，并开展不同医疗系统间的比较研究。
新药和低强度治疗方案的出现使治疗决策更加复杂，准确评估患者体能至关重要，且需考虑新的安全特征，同时要明确 AML 的分子突变谱以识别可靶向突变。维奈克拉为基础的疗法和艾伏尼布联合低甲基化药物已成为不适合 IC 的新诊断 AML 患者的一线选择，但真实世界数据存在异质性，应鼓励创建前瞻性、严格的注册登记或数据库，以监测药物安全性、完全缓解诱导能力和对生活质量的影响。
目前评估 AML 患者强化疗 eligibility 的工具可能不适用于评估新疗法，需调整现有体能评分或开发新的评估工具。如意大利 REL 网络的研究表明，Ferrara 标准需针对维奈克拉联合治疗的候选患者群体进行调整，纳入年龄限制、心脏功能、肺部疾病和护理人员等因素 。
AML 领域的进展不仅带来了新的治疗选择，还改变了疾病分类。2022 年 AML 分类更新提高了诊断准确性，但也给缺乏下一代测序（NGS）技术的小中心带来挑战。未来应改善分子分析的可及性、标准化分子分析、创建 AML 专科转诊中心并鼓励多学科合作，同时有望将 WHO 第 5 版和 2022 - ICC 分类系统融合。
研究议程
在为不适合强化疗的患者选择最佳治疗方案时，应依据患者体能或虚弱程度而非年龄。具体而言，需要调整现有体能评分以适应新疗法，或开发并验证新的评估工具；前瞻性、结构化地收集新疗法的真实世界数据，监测安全性和患者结局；深入了解遗传分析在 AML 诊断中的作用，根据 ELN 2022 年和 2024 年的建议进行遗传风险分层，以指导治疗决策。
