AAV5载体基因疗法etranacogene dezaparvovec治疗B型血友病的5年长期疗效与安全性研究

本研究针对携带AAV5中和抗体的中重度B型血友病（FIX≤2%）患者，通过单臂多中心临床试验评估了AAV5载体递送FIX Padua变体（CSL222）基因疗法的长期效果。结果显示单次给药后FIX活性持续5年维持在45.7 IU/dL，年出血率降至0.14，且无需预防性治疗。该研究为基因疗法在凝血障碍领域的应用提供了长达5年的安全有效性证据，相关成果发表在《Blood Advances》，临床试验注册号NCT03489291。

　　

血友病B作为一种X染色体连锁的遗传性凝血障碍疾病，患者因缺乏功能性凝血因子IX（FIX）而面临终身出血风险。尽管现有替代疗法能控制症状，但频繁静脉输注（每周2-3次）给患者带来沉重负担，且约30%患者会产生抑制性抗体。更棘手的是，腺相关病毒（AAV）载体作为最有前景的基因治疗工具，却因人群中普遍存在的中和抗体使部分患者被排除在治疗之外。这项发表在《Blood Advances》的研究，首次报道了针对携带AAV5中和抗体患者开展的基因疗法5年随访数据，为扩大适用人群提供了关键证据。

研究团队采用重组AAV5血清型载体（2×10¹³ gc/kg剂量）递送高活性FIX Padua变体（R338L突变），通过肝脏特异性启动子实现长期表达。3名中重度患者（FIX≤2%）入组前均检测到AAV5中和抗体，这在此类研究中具有突破性意义。主要技术包括：1）AAV5载体规模化生产；2）FIX活性测定（一期凝固法）；3）中和抗体滴度检测；4）长达5年的临床监测方案。

【FIX活性变化】单次给药6周后即达到主要终点（平均30.6 IU/dL），第1年升至40.8 IU/dL（31.3-50.2），第5年稳定在45.7 IU/dL（39.0-51.2），证实载体基因组在肝细胞中的稳定存在。值得注意的是，所有数值均超过止血阈值（5 IU/dL）6倍以上，达到正常水平（50-150 IU/dL）的下限。

【出血事件分析】累计5年随访期间，平均年出血率（ABR）仅为0.14次，显著低于历史数据（中重度患者自然ABR约4-14次）。两名患者实现5年零出血，另一例仅因择期手术和两次不明原因出血使用替代治疗，所有患者均停用预防性FIX制剂。

【安全性评估】未观察到剂量限制性毒性，包括：1）无临床意义的肝酶升高；2）无需类固醇干预；3）未检测到FIX抑制物；4）无血栓事件。特别重要的是，AAV5中和抗体的存在未影响疗效，这为扩大适用人群提供了直接证据。

该研究证实，即使在存在预存免疫的情况下，AAV5载体介导的基因疗法仍可实现持续5年的FIX生理性表达。其突破性意义在于：1）首次证明AAV5对中和抗体患者有效，拓宽适用人群；2）FIX Padua变体的超生理活性（8倍于野生型）补偿了潜在的中和效应；3）5年数据支持"一次性治愈"假说。目前患者已转入10年扩展研究（NCT05962398），将为基因疗法的终身效益提供更完整证据。这些发现不仅改写了B型血友病的治疗范式，也为其他单基因病的免疫兼容性载体设计提供了重要参考。