SF3B1突变型骨髓增生异常综合征克隆进展的独特路径及其分子机制研究

本研究针对SF3B1突变型骨髓增生异常综合征（MDS）中高风险共突变如何影响疾病进展的核心问题，通过整合临床分子谱分析与基因编辑技术，揭示了RUNX1和STAG2共突变通过截然不同的分子路径驱动MDS向高危转化的机制。研究发现这两种突变分别调控髓系转录程序并扩增特定SF3B1突变造血干祖细胞（HSPCs）亚群，为MDS精准分型提供了重要依据。

　　

骨髓增生异常综合征（MDS）是一组起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病，其临床异质性极大，从相对惰性到快速进展为急性髓系白血病（AML）的病程差异令人困惑。其中携带剪接因子SF3B1突变的MDS患者通常预后较好，但约30%会发展为高危状态，这种转化背后的分子机制长期未被阐明。更关键的是，临床观察发现不同共突变模式的患者呈现显著差异的疾病进展轨迹，提示可能存在多条独立的克隆演化路径。

为破解这一难题，研究人员开展了系统性研究。通过分析SF3B1突变MDS患者的临床队列数据，发现RUNX1或STAG2共突变与疾病快速进展显著相关。为验证这一现象，研究团队创新性地结合原代造血干祖细胞（HSPCs）和诱导多能干细胞（iPSC）模型，运用CRISPR-Cas9基因编辑技术构建了SF3B1单突变及共突变体系。

研究首先在"临床队列分析"部分证实，RUNX1或STAG2共突变患者的中位生存期较单纯SF3B1突变患者缩短40%，且更易出现骨髓原始细胞增多等高危特征。随后的"转录组学分析"揭示，这两种共突变对髓系分化程序产生相反调控：RUNX1突变导致粒细胞分化阻滞，而STAG2突变促进单核系优势扩增。在"克隆动力学研究"中，通过流式细胞术追踪发现，RUNX1共突变选择性地扩增CD34⁺CD38^-原始HSPCs亚群，STAG2突变则富集CD34⁺CD123⁺祖细胞群，而低风险TET2共突变未显示类似效应。

讨论部分强调，该研究首次绘制出SF3B1突变MDS的分子路径图谱：RUNX1通过破坏髓系转录网络诱导干细胞累积，STAG2则通过改变染色质空间构象驱动异常分化。这种路径特异性解释了为何相同SF3B1突变背景患者呈现迥异的临床进程。发表于《Blood Advances》的这项成果不仅为MDS风险分层提供了新型分子标志物，更提示针对不同克隆路径需要开发差异化治疗策略，例如RUNX1共突变患者可能受益于干细胞靶向治疗，而STAG2突变患者则需侧重分化调控。

关键技术方法包括：1）214例SF3B1突变MDS患者的多中心队列分析；2）原代CD34⁺细胞和iPSC衍生HSPCs的CRISPR-Cas9基因编辑；3）单细胞RNA测序解析克隆亚群转录特征；4）体外集落形成和移植模型评估分化潜能。