HNRNPC与m6A RNA甲基化协同调控T细胞白血病致癌转录与代谢的机制及治疗潜力

本研究针对T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）中RNA稳态失调的机制，首次系统揭示了m6A甲基化修饰在致癌转录（如MYC通路）和胆固醇代谢中的关键调控作用，发现m6A阅读蛋白HNRNPC（受MYC转录调控）和去甲基化酶FTO可作为治疗靶点，为T-ALL提供了基于RNA表观遗传的新治疗策略。

　　

在血液系统恶性肿瘤中，T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）因其侵袭性强和易复发仍是临床难题。尽管化疗方案不断优化，耐药和代谢异常导致的治疗失败屡见不鲜。近年研究发现，RNA修饰尤其是N6-甲基腺苷（m⁶A）——真核生物mRNA最丰富的表观转录修饰——可通过调控RNA稳定性、剪接和翻译影响肿瘤发生，但m⁶A在T-ALL中的全局图谱和功能机制尚未阐明。

为破解这一科学问题，研究人员通过多组学分析首次绘制了T-ALL患者样本的m⁶A修饰谱，发现m⁶A动态变化显著富集于MYC信号和胆固醇合成通路。进一步研究揭示，m⁶A阅读蛋白异质核核糖核蛋白C（HNRNPC）受MYC直接转录激活，形成正反馈循环驱动白血病进展。机制上，HNRNPC通过识别m⁶A修饰维持致癌转录本（如MYC本身）的稳定性，其敲除可显著抑制白血病细胞增殖。另一关键发现是，T-ALL细胞中m⁶A去甲基化酶FTO表达异常升高，靶向抑制FTO能协同增强现有化疗药物效果。该研究发表于《Blood》，为T-ALL的精准治疗提供了全新视角。

关键技术包括：1）T-ALL患者队列（n=XX）与健康对照的m⁶A-seq（全转录组m⁶A测序）；2）CRISPR-Cas9介导的HNRNPC基因编辑；3）代谢组学分析胆固醇合成通路；4）FTO小分子抑制剂（如FB23-2）的体内外药效评估。

研究结果分为四部分：

1. T-ALL中m⁶A修饰全景图谱：通过m⁶A-seq发现T-ALL特异性修饰模式，MYC相关转录本呈现超甲基化。
2. HNRNPC-MYC正反馈环路：染色质免疫沉淀（ChIP）证实MYC结合HNRNPC启动子，shRNA沉默HNRNPC导致MYC信号通路崩溃。
3. 代谢重编程机制：LC-MS揭示HNRNPC缺失使甲羟戊酸通路（胆固醇合成前体）关键酶HMGCR的m⁶A修饰转录本降解。
4. FTO靶向治疗价值：临床样本显示FTO在T-ALL中高表达，其抑制剂与甲氨蝶呤联用可显著延长小鼠模型生存期。

结论部分强调，该研究首次建立m⁶A-HNRNPC-MYC轴在T-ALL中的核心地位，阐明RNA甲基化通过双重调控（转录稳定性和代谢重编程）促进白血病发生。FTO抑制剂的协同效应为克服化疗耐药提供新思路。未来需探索m⁶A修饰器（writer/eraser/reader）的网络互作，以及基于患者分子分型的个体化治疗策略。