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自噬与多种疾病相关，现有溶酶体抑制剂副作用大。研究人员从二氮杂三环十二碳烯化合物库中寻找溶酶体自噬抑制剂，发现化合物 1e 抑制自噬效果显著且毒性低、药代性质优，为相关疾病治疗提供新方向。
在生命的微观世界里，细胞的活动有条不紊地进行着，其中自噬（Autophagy）过程就像细胞的 “清道夫”，对维持细胞内环境稳定起着至关重要的作用。自噬是真核生物中高度保守的分解代谢途径，与泛素 - 蛋白酶体系统协同工作。在营养丰富时，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物（mTORC）被氨基酸和生长因子激活，抑制自噬信号通路；而在应激和饥饿条件下，mTORC 失活，进而诱导自噬信号通路开启，从吞噬泡形成到自噬溶酶体内细胞成分的降解，一系列事件有序发生。
然而，近年来研究发现，自噬与多种疾病紧密相连，如癌症、神经退行性疾病、代谢疾病、传染病以及器官功能障碍等。这使得自噬成为极具潜力的新型药物靶点。自噬调节剂主要分为两类，一类调节吞噬泡的形成和扩展，像雷帕霉素可抑制自噬抑制因子 mTORC，激活下游 unc - 51 样自噬激活激酶 1（ULK1）复合物，促进磷脂酰肌醇 3 - 磷酸（PIP3）生成，助力吞噬泡形成；FMK 9a 则可能通过抑制 ATG4，干扰负责提供吞噬泡关键成分磷脂酰乙醇胺的 ATG8 系统，阻止吞噬泡扩展。另一类调节自噬体成熟，自噬体最终会与溶酶体融合形成自噬溶酶体，从而降解各种细胞成分，因此溶酶体成为调节自噬的关键靶点。溶酶体抑制剂又可分为溶酶体亲和性试剂和液泡 H+-ATP 酶（V - ATPase）抑制剂，氯喹（CQ）和羟氯喹（HCQ）等溶酶体亲和性试剂能捕获游离质子，升高溶酶体 pH 值，使溶酶体酶失活；巴弗洛霉素 A1 则通过抑制 V - ATPase，阻止质子流入溶酶体，同样升高溶酶体 pH 值，二者均通过改变溶酶体 pH 值破坏溶酶体功能。
尽管溶酶体抑制剂在抑制自噬、阻止癌症进展方面颇具潜力，但它们常伴有严重副作用。为解决这一难题，国外研究人员开展了关于二氮杂三环十二碳烯类化合物作为溶酶体自噬抑制剂的研究。研究成果发表在《Bioorganic 》上，为相关领域带来了新的曙光。
研究人员主要运用了细胞培养和结构活性关系（SAR）研究这两种关键技术方法。他们培养了人上皮样宫颈癌细胞 HeLa 和人纤维肉瘤 HT1080 细胞，用于后续实验；通过对二氮杂三环十二碳烯不同结构化合物的研究，分析结构与活性之间的关系。
二氮杂三环十二碳烯 1a - s：研究使用的二氮杂三环十二碳烯 1a - s 来自研究团队内部先前构建的化合物库。
细胞培养：明确了 HeLa 和 HT1080 细胞的培养条件，为后续实验提供稳定的细胞来源。
二氮杂三环十二碳烯对 LC3 - II 蛋白积累的影响及其 SAR 研究：二氮杂三环十二碳烯含有两个叔胺部分和三个可变侧链，符合溶酶体亲和性试剂的结构特征。研究人员通过实验发现，部分二氮杂三环十二碳烯能诱导 LC3 - II 蛋白积累，经 SAR 研究确定化合物 1e 在促进 LC3 - II 蛋白积累方面效果最为显著。
结论：研究人员从二氮杂三环十二碳烯化合物库中成功发现溶酶体自噬抑制剂。机制分析表明，化合物 1e 与 CQ 类似，通过升高溶酶体 pH 值，破坏溶酶体功能，抑制晚期自噬。理化性质计算显示，化合物 1e 具有出色的药代性质，且不会引起细胞毒性。
这项研究意义重大，发现的新型溶酶体自噬抑制剂，尤其是化合物 1e，为相关疾病（如癌症等）的治疗提供了新的潜在药物选择。其良好的药代性质和低细胞毒性，有望克服现有溶酶体抑制剂的缺陷，为开发更安全有效的治疗药物奠定基础，推动生命科学和健康医学领域的进一步发展。
