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为解决癌症耐药及现有 PARP-1 抑制剂的局限问题，研究人员设计合成 38 种化合物。部分化合物在 10μM 时对 PARP-1 抑制率达 85 - 96%，且对癌细胞有显著抗增殖作用，有望成为新型 PARP-1 抑制剂，克服癌症耐药。
在癌症治疗的战场上，耐药问题一直是阻碍胜利的 “顽敌”。大约 90% 的癌症相关死亡都与癌症耐药有关 ，癌细胞仿佛练就了 “金钟罩”，能耐受各种药物攻击。其耐药机制五花八门，比如增加药物外排，让细胞内药物浓度降低；改变药物靶点，使药物无法精准发挥作用；逃脱治疗诱导的衰老（TIS），重新 “满血复活”；还有表观遗传变化、肿瘤异质性、肿瘤微环境（TME）改变、上皮 - 间质转化（EMT）以及增强 DNA 损伤修复能力等，每一种机制都在帮助癌细胞躲过 “追杀”。
在众多耐药机制中，DNA 损伤修复能力的增强尤其棘手。当癌细胞暴露在 DNA 损伤剂下时，会启动一系列复杂的修复机制，让抗癌治疗效果大打折扣。其中，碱基切除修复（BER）途径起着关键作用，而聚（ADP - 核糖）聚合酶（PARP）在这一途径中至关重要，PARP - 1 更是承担了约 90% 的 ADP - 核糖基化过程，在 DNA 损伤修复中占据核心地位。
目前，PARP - 1 抑制剂已成为癌症治疗的重要手段。它既可以单独用于治疗某些存在其他 DNA 修复途径缺陷的癌症，利用合成致死原理杀死癌细胞；也能与其他 DNA 损伤剂联合使用，增强抗癌效果。像奥拉帕利（Olaparib）、卢卡帕利（Rucaparib）、尼拉帕利（Niraparib）和他拉唑帕利（Talazoparib）等 PARP - 1 抑制剂已获得 FDA 批准，国内也有氟唑帕利（Fuzuloparib）和帕米帕利（Pamiparib）获批。但这些已有的抑制剂并非十全十美，它们面临着耐药、副作用和毒性等问题，部分抑制剂还存在溶解性差等物理化学性质缺陷，限制了口服吸收，不得不增加剂量，这又进一步加重了副作用。
为了攻克这些难题，国外的研究人员开展了一项意义重大的研究。他们以基于结构的药物设计和分子杂交方法为指导，设计并合成了 38 种化合物，包括两个基于螺 [苯并 [e][1,3] 恶嗪 - 2,4' - 哌啶] - 4 (3H) - 酮的系列和一个基于水杨酰胺的系列。这些化合物在体外进行了 PARP - 1 抑制活性筛选、IC50值测定，对活性最强的化合物还测试了其对多种癌细胞系的抗增殖活性，并通过 Western blot 分析和集落形成试验评估了 PARP - 1 抑制与多柔比星联合使用的协同效应。研究成果发表在《Bioorganic 》上。
研究人员在开展研究时，主要运用了以下几种关键技术方法：首先是化合物合成技术，按照特定的反应路线合成目标化合物；其次是体外活性测试技术，测定化合物对 PARP - 1 的抑制活性、IC50值以及对癌细胞系的抗增殖活性；最后利用蛋白质免疫印迹（Western blot）分析技术验证 PARP - 1 的酶抑制情况，以及集落形成试验探究联合用药的协同效果。
化合物的 PARP - 1 抑制活性研究
研究人员对合成的 38 种化合物进行体外 PARP - 1 抑制活性评估。结果发现，在 10μM 浓度下，衍生物（18a - d）几乎能完全抑制 PARP - 1 活性，螺环衍生物（7c）也有显著抑制效果，其 IC50值处于低微摩尔范围。这表明这些化合物在抑制 PARP - 1 方面表现出色，为后续研究奠定了基础。
化合物的抗增殖活性研究
将最具潜力的化合物（7c）和（18d）等对 6 种癌细胞系进行抗增殖活性测试。结果显示，化合物（7c）和（18d）对 H1299 和 FaDu 细胞表现出显著的抗增殖作用，并且这种作用与它们计算得到的 logP 值相关。同时，这些化合物对正常人皮肤成纤维细胞（HSF）的毒性相对癌细胞较小，展现出较好的安全性。这说明这些化合物具有选择性地抑制癌细胞生长的潜力，有望成为安全有效的抗癌药物。
化合物对 PARP - 1 活性的影响研究
在 HCT116 结肠癌细胞系中验证了最有前景化合物的基础抗 PARP - 1 活性。通过 Western blot 分析发现，PARP - 1 发生了强烈的切割，这表明化合物能够抑制 PARP - 1 的酶活性，使其失去功能，进一步证实了这些化合物在癌细胞中对 PARP - 1 的抑制作用。
联合用药的协同效应研究
研究人员将这些抑制剂与多柔比星联合使用，进行集落形成试验。结果显示，联合用药表现出协同致死作用，即两种药物联合使用的效果远大于单独使用时的效果之和。这一结果为癌症联合治疗提供了新的思路和方案，有望提高癌症治疗的疗效。
化合物与 PARP - 1 结合模式研究
通过分子对接研究，探究这些化合物在 PARP - 1 活性位点的结合模式。结果表明，它们的结合模式与奥拉帕利等已批准的 PARP - 1 抑制剂相似，能够维持发挥活性所必需的关键相互作用。这从分子层面解释了这些化合物具有 PARP - 1 抑制活性的原因，为进一步优化化合物结构提供了理论依据。
研究人员成功设计、合成并评估了一系列化合物，其中（7c）和（18d）等化合物表现出良好的 PARP - 1 抑制活性、抗增殖活性和安全性，与多柔比星联合使用还具有协同效应，且其结合模式与已批准抑制剂相似。这些研究结果为开发新型 PARP - 1 抑制剂提供了重要线索，有望克服现有 PARP - 1 抑制剂的耐药和局限性问题，为癌症治疗带来新的希望，推动癌症治疗领域的发展，具有重要的理论和临床意义。未来，研究人员计划进一步优化化合物结构，引入氟、氯等吸电子取代基，期望获得更高效、更具选择性的 PARP - 1 抑制剂，为攻克癌症耐药难题持续努力。
