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蛋白激酶 CK2 在肿瘤学及中枢神经系统（CNS）疾病中备受关注，但其现有抑制剂存在缺乏 CNS 活性、激酶组选择性及 CK2A2 亚型选择性等问题。研究人员基于结构开展药物设计，发现多个有潜力的 CK2A2 抑制剂，为研究 CK2A2 在 CNS 疾病中的作用提供起点。
在生命科学与医学的广阔领域中，蛋白激酶 CK2 一直是科研人员关注的焦点。过去几十年，它被视为治疗多种疾病的潜在靶点，尤其是在肿瘤学领域。CK2 全酶（CK2 (h)）是由两个催化亚基（CK2A1 和 / 或 CK2A2）和两个调节亚基（CK2B）组成的四聚体。CK2 的独特之处在于，它既能利用三磷酸腺苷（ATP），也能利用三磷酸鸟苷（GTP）作为磷酸转移的来源，并且其 α 亚基可单独催化一系列磷酸化反应。在不同的细胞类型和疾病背景下，CK2 参与了众多信号通路，如 PI3K/Akt、IKK/NFκB 等。然而，近年来的研究对 CK2 作用的多效性提出了质疑，认为其底物范围可能比之前认为的更有限。
在肿瘤治疗方面，CK2 的过表达或过度激活与多种癌症相关，它参与了抑制细胞凋亡、降低肿瘤抑制功能以及促进多药耐药等致癌过程。目前，临床上有两种针对 CK2 抑制的候选药物 ——CX - 4945 和 CIGB - 300，它们都已进入二期临床试验阶段，这表明全身性抑制 CK2 具有一定的安全性窗口。
令人惊喜的是，越来越多的研究发现 CK2 在中枢神经系统（CNS）疾病的进展中也扮演着重要角色。在帕金森病（PD）中，CK2 会磷酸化 α - 突触核蛋白，促使有毒纤维的形成；在阿尔茨海默病（AD）中，CK2 参与 tau 蛋白过度磷酸化、淀粉样 β 蛋白水平升高、通过 N - 甲基 - D - 天冬氨酸受体亚型 2B（NR2B）促进突触病理变化以及神经炎症等过程。此外，在亨廷顿病中，CK2 也发挥着作用，且催化亚基 CK2A2 在疾病进展中的作用比 CK2A1 更为显著。CK2A2 在哺乳动物的大脑和睾丸中优先表达，而 CK2A1 在大多数组织中均有较高水平的表达。尽管 CK2A1 和 CK2A2 在 ATP 结合位点具有近 100% 的同源性，但它们的底物范围却有所不同。然而，目前还没有发现有效的、针对 CK2A2 的亚型选择性抑制剂，而且血脑屏障（BBB）的存在也给 CK2A2 在中枢神经系统疾病中的体内研究带来了极大的挑战。
现有的临床 CK2 抑制剂，如 CX - 4945，不仅对 CK2 的两个催化亚型都有抑制作用，还存在多个激酶组脱靶效应，并且由于其结构中含有羧酸基团，可能会受到 P - 糖蛋白（Pgp）外排的影响，不利于在体内治疗 CK2 介导的中枢神经系统疾病。而环肽 CIGB - 300 则不太可能具备中枢神经系统活性所需的物理性质。在小分子抑制剂领域，其他一些结构类别的抑制剂也存在各自的问题，例如吡唑并嘧啶支架的 SGC - CK2 - 1，虽然它对 CK2 的抑制作用很强且选择性较高，但药代动力学（PK）较差；双价抑制 CK2 的代表化合物 KN2，对 CK2A1 和 CK2A2 的抑制效力一般，且因其高分子量和众多可旋转键，不太适合用于体内中枢神经系统活性研究。
为了深入探究 CK2A2 在中枢神经系统疾病中的作用，明确 CK2A1 和 CK2A2 在中枢神经系统中可能介导的病理过程，来自国外（文中未提及具体研究机构名称）的研究人员开展了一项重要研究。他们以黄酮类化合物为灵感，进行了基于结构的药物设计（SBDD）。研究人员选择了白杨素（API）、金圣草黄素（CHR）、黄酮醇 FLC - 26 和黄酮 FNH - 79 等化合物作为研究起点，旨在寻找一种具有以下特性的候选化合物：对 CK2A2 具有个位数纳摩尔的抑制效力；在 scanMAX S (10) 评分上达到或超过 SGC - CK2 - 1；在 MDR1 - MDCKII 体外模型中具有可接受的中枢神经系统通透性；通过体外脑 / 血浆结合比的测量显示出中枢神经系统活性。此外，他们还希望候选化合物对 CK2A2 的选择性比对 CK2A1 高十倍以上，但鉴于临床中双重抑制的安全性证据，他们也不排除对两种亚型都有强效抑制作用的双抑制剂的研究。
研究人员运用了多种技术方法来开展这项研究。在活性检测方面，使用了现成的放射性激酶测定法，对 CK2 的每个催化亚型单独进行抑制活性测量。在结构研究方面，通过对接实验（使用 Schrodinger Maestro 版本 2025 - 1 的 Glide 模块），预测化合物与 CK2 催化亚基的结合模式。
初始黄酮优化
研究人员最初的研究集中在对 FLC - 26/FNH - 79 支架进行选择性的侧链添加或删除以及杂交，以深入了解其结构 - 活性关系（SAR）。例如，他们发现从 CHR 中去除 C3′ - 甲氧基部分得到 API 后，抑制效力显著下降，基于此合成的 FNH - 79 类似物化合物 1 完全失去了抑制活性。而将两种支架进行杂交得到的化合物 2、3 和 6，则显示出不同的 CK2 催化亚型选择性比例。
预测结合模式
研究人员使用 Schrodinger Maestro 2025 - 1 版本中的 Glide 模块，对化合物 FLC - 21、22、60、65 和 67 进行了对接研究。通过设置特定的参数（如精度 XP、力场 OPLS_2005 等），预测这些化合物与 CK2 催化亚基的结合模式，为理解化合物的作用机制提供了理论依据。
通过一系列的研究，研究人员发现了多个具有前景的 CK2A2 抑制剂，其中化合物 65 在 CK2A2 抑制效力、激酶组选择性以及中枢神经系统通透性 / 活性等方面表现最佳。虽然这些先导化合物对 CK2A2 的选择性最高仅为三倍，但研究人员还发现所有研究的 C4′ - 酸性黄酮和橙酮类化合物对 CK2A2 亚型具有 10 - 25 倍的选择性窗口。
这项研究具有重要意义。首先，它为深入研究 CK2A2 在中枢神经系统疾病中的作用提供了有价值的工具，有助于进一步阐明该亚型在中枢神经系统病理过程中的具体机制。其次，这些发现为开发治疗中枢神经系统疾病的新型药物奠定了基础，尽管目前的先导化合物还存在一些局限性，但它们是后续药物研发的重要起点。未来，科研人员有望基于这些研究成果，进一步优化化合物结构，提高其对 CK2A2 的选择性和抑制效力，开发出更有效的治疗中枢神经系统疾病的药物。同时，该研究也为其他针对激酶靶点的药物研发提供了参考和借鉴，推动了生命科学和健康医学领域的发展。
