新型肉桂酸衍生物靶向降解 METTL16 蛋白治疗肝细胞癌（HCC）的突破性进展

肝细胞癌（HCC）死亡率高，现有靶向疗法疗效有限且易耐药。研究人员参考肉桂酸结构设计合成系列小分子化合物。发现化合物 15a 可降 METTL16 水平，抑制 HCC 细胞增殖、迁移并诱导凋亡，有望用于临床治疗。

　　

肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）是一种常见且致命的恶性肿瘤，约占原发性肝癌的 90%。由于患者早期症状不明显，多数发现时已错过最佳手术治疗时机。而针对晚期患者的靶向治疗，如多激酶抑制剂索拉非尼、仑伐替尼等，效果并不理想，肿瘤的异质性和克隆进化还会导致耐药问题频繁出现，因此，迫切需要开发新的有效治疗方法。

在这样的背景下，研究人员发现 RNA 甲基转移酶样蛋白 16（METTL16）在大部分肝细胞癌中高表达，且与患者预后不良相关，敲除 METTL16 能抑制 HCC 在体内外的生长 。同时，N⁶- 甲基腺苷（m⁶A）作为常见的转录后修饰，在多种生理过程中发挥关键作用，METTL16 作为 m⁶A 甲基转移酶，可调节多种 RNA 的命运。此外，长链非编码 RNA（lncRNA）与肿瘤发生及肿瘤微环境密切相关，例如 RAB11B-AS1 作为 HCC 相关 lncRNA，受 METTL16 调控，其低表达与 HCC 患者预后不良有关。而肉桂酸作为一种天然芳香羧酸，具有广泛的抗癌活性。基于这些发现，研究人员决定参考肉桂酸结构设计合成一系列小分子化合物，探索其对肝细胞癌的治疗潜力，相关研究成果发表在《Bioorganic》上。

研究人员开展此项研究时，主要运用了以下关键技术方法：在化合物合成方面，通过 Knoevenagel 缩合反应、Suzuki 交叉偶联反应等构建化合物结构，并利用硅胶柱快速色谱法纯化产物；在化合物活性检测方面，采用细胞实验检测化合物对 HCC 细胞系增殖、迁移和凋亡的影响，同时利用裸鼠移植瘤模型评估化合物在体内的抗肿瘤效果；在机制研究方面，借助 NMR 光谱、高分辨率质谱（HRMS）等技术分析化合物作用机制。研究使用的细胞系包括 HepG2、SMMS-7721 和 PLC/PRF/5 细胞，裸鼠实验使用患者来源的 HCC 异种移植瘤模型。

研究结果

1. 化合物合成：通过多步反应成功合成一系列小分子化合物，包括从芳香醛1a–1i经 Knoevenagel 缩合反应得到2a–2i，再进一步反应获得3a–3i ，以及从4出发制备7a–7g，还合成了15a–15g等化合物。
2. 体外活性研究：实验表明，化合物 15a 对 HepG2、SMMS-7721 和 PLC/PRF/5 等 HCC 细胞系具有细胞毒性，且抑制效果比仑伐替尼更显著。进一步研究发现，15a 可抑制 HepG2 细胞的增殖和迁移，将 HepG2 细胞周期阻滞在 G2/M 期，并促进其凋亡。
3. 体内活性研究：在裸鼠实验中，化合物 15a 显著抑制了患者来源的 HCC 异种移植瘤的生长，疗效优于多激酶抑制剂仑伐替尼。
4. 作用机制研究：深入探究发现，化合物 15a 通过调节 METTL16 和 PI3K/Akt 信号通路发挥作用。它能有效降低 METTL16 水平，进而调控致癌的 PI3K/Akt 通路信号传导，影响肿瘤细胞的生物学行为。

研究结论与讨论

本研究设计并合成了一系列基于肉桂酸结构的新型化合物，其中化合物 15a 展现出良好的抗肿瘤活性。在体外，它对多种 HCC 细胞系具有显著的细胞毒性，能抑制细胞增殖、迁移并诱导凋亡；在体内，可有效抑制患者来源的 HCC 异种移植瘤生长，且疗效优于仑伐替尼。其作用机制主要是通过调节 METTL16 和 PI3K/Akt 信号通路实现的。这一研究成果为肝细胞癌的治疗提供了新的潜在药物和治疗靶点，化合物 15a 良好的疗效和生物安全性，使其具备进一步开发用于临床治疗肝细胞癌及其他癌症的潜力，有望为癌症患者带来新的希望，推动癌症治疗领域的发展。