基于结构虚拟筛选发现新型TGFβR1抑制剂及其在肝癌治疗中的协同效应研究

针对TGF-β信号通路在肿瘤微环境中的双重作用，研究人员通过结构虚拟筛选（SBVS）和分子动力学模拟，发现1H-吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物可作为新型ALK5抑制剂。其中化合物7w对SMAD2/3磷酸化抑制IC50达160.3 nM，与索拉非尼联用显示协同抗肝癌效应，为靶向TME的联合治疗提供新策略。

　　

论文解读
转化生长因子-β（TGF-β）是调控细胞增殖、分化和免疫应答的多功能细胞因子，其信号通路在癌症中呈现"双刃剑"特性：早期抑制肿瘤生长，晚期却促进转移和免疫逃逸。作为该通路的核心枢纽，TGF-β I型受体（ALK5）成为抗癌药物研发的热门靶点。尽管已有LY-2157299等抑制剂进入临床试验，但现有药物存在脱靶效应和通路抑制不完全等问题。尤其对于肝癌这类高度依赖TME的恶性肿瘤，开发高效低毒的ALK5抑制剂迫在眉睫。

天津科学技术局资助的研究团队通过多学科交叉策略，在《Bioorganic》发表了一项突破性研究。研究人员采用结构虚拟筛选（SBVS）技术对ChemDiv和Specs化合物库进行初筛，结合分子动力学（MD）模拟优化，最终发现1H-吡咯并[2,3-b]吡啶骨架的新型ALK5抑制剂。关键实验技术包括：1) 基于晶体结构5QU0的Glide模块分子对接；2) 针对His-283关键残基的相互作用分析；3) Hep3B肝癌细胞模型验证；4) SMAD2/3磷酸化抑制检测。

结构虚拟筛选
研究团队通过Glide模块将2000个化合物对接到ALK5的ATP结合域，筛选标准强调与His-283的氢键相互作用。经MD模拟和视觉验证后，8个候选分子进入实验验证阶段，其中先导化合物A8显示出中等抑制活性。

化学合成
以化合物5为起始原料，经氯磺酸处理得到磺酰氯中间体6，再与不同胺类缩合，系统构建了24个衍生物（7a-7x）。结构优化重点针对磺酰胺区域的取代基修饰，以增强与ALK5结合口袋的互补性。

讨论与结论
化合物7w展现出最优活性：抑制SMAD2/3磷酸化的IC₅₀为160.3 nM，抑制Hep3B细胞增殖的IC₅₀为228 μM。机制研究表明，7w不仅能阻断经典SMAD通路，还可下调p-ERK和p-AKT水平。更值得注意的是，其与索拉非尼联用产生显著协同效应——联合指数（CI）为0.62，凋亡率提升3.2倍。这项研究不仅为肝癌治疗提供新型ALK5抑制剂先导化合物，更揭示了靶向TGF-β通路与现有靶向药物联用的潜在价值。通过精准调控TME中的关键节点，这种联合策略有望克服肿瘤耐药性，为晚期肝癌治疗开辟新途径。