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为解决现有铁死亡抑制剂临床应用受限的问题，研究人员开展基于吩噁嗪（PNX）设计新型铁死亡抑制剂的研究。结果显示，合成的 PNX - B2 抑制活性优异（EC50为 1.7 nM）且兼具诊疗功能，为相关疾病治疗提供新方向。
在生命的微观世界里，细胞的死亡方式多种多样，而铁死亡（ferroptosis）作为一种新发现的细胞死亡形式，正逐渐走进科研人员的视野。铁死亡与多种疾病的发生发展紧密相连，像神经退行性疾病，患者的大脑神经细胞会随着病情进展逐渐受损，认知和运动功能不断衰退；心血管和脑血管缺血损伤，可能导致心肌梗死、脑卒中等严重后果；还有器官纤维化，会让器官组织变硬、功能下降 。在这些疾病的发病过程中，铁死亡都在背后 “推波助澜”。
活性氧（ROS）在其中扮演着极为关键的角色。正常情况下，ROS 作为细胞内的信号传导介质，参与细胞的增殖、分化和免疫反应等生理过程，就像细胞内有序运转的 “小齿轮”。但当 ROS 稳态失衡，大量 ROS 就会变成 “捣乱分子”，引发氧化应激，破坏细胞内的 DNA、蛋白质和脂质等重要物质，脂质过氧化便是其中一个严重后果。在铁死亡过程中，ROS 更是起到了 “双刃剑” 作用。一方面，铁离子（Fe2+）通过芬顿（Fenton）反应，将过氧化氢（H2O2）转化为极具毒性的羟基自由基（?OH），?OH 直接攻击细胞膜上的多不饱和脂肪酸（PUFAs），引发脂质过氧化；另一方面，脂质过氧化产生的自由基又会进一步促使 ROS 生成，形成一个不断放大的恶性循环。而谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）原本可以利用谷胱甘肽（GSH）将脂质过氧化物还原为无毒的脂质醇，维持细胞内的氧化还原平衡，但当 System Xc?功能失调，胱氨酸摄取受阻，GSH 耗尽，GPX4 失活，铁死亡就被触发了。
目前，虽然有一些铁死亡抑制剂在临床前研究中展现出一定潜力，但它们都存在明显的缺陷。例如，Ferrostatin - 1（Fer - 1）作为一种亲脂性自由基捕获抗氧化剂，能有效清除脂质过氧化自由基，抑制铁死亡。然而，它的芳香胺基团使其在高氧张力的生理条件下极易降解，半衰期短、生物利用度低，严重影响了其在体内的治疗效果；而且它还可能干扰线粒体电子传递或氧化还原敏感信号通路，产生脱靶效应。Liproxstatin - 1（Lip - 1）虽然稳定性有所提升，但水溶性差，难以穿过血脑屏障，在中枢神经系统疾病治疗方面受到很大限制。天然抗氧化剂如维生素 E，对脂质过氧化的抑制作用缺乏对铁死亡通路的选择性，可能会混淆其他细胞死亡机制的病理特征，导致治疗效果不明确。铁螯合剂如去铁胺（DFO），虽能通过减少不稳定铁池来抑制 Fenton 反应，但药代动力学不理想，需要频繁给药，还可能引发全身铁缺乏的风险。
面对这些困境，国内研究人员决心寻找新的突破点。他们基于铁死亡过程中氧化微环境的特点，设计了一种具有吩噁嗪结构的多功能前药分子 PNX - B2。这项研究成果发表在《Bioorganic 》上，为铁死亡相关疾病的治疗带来了新希望。
研究人员在开展这项研究时，运用了多种关键技术方法。在化合物合成方面，采用常见的合成方法，将 4 - 溴甲基苯硼酸酯与吩噻嗪或吩噁嗪在碱性条件下反应，成功制备出目标化合物。在检测分析方面，利用 UV - vis 吸收光谱、荧光光谱以及高分辨率质谱等技术，对化合物的性能进行全面表征 。
下面来看具体的研究结果：
- 化学合成：通过特定的化学反应，成功合成了 PNX - B1、PNX - B2、PTZ - B1 和 PTZ - B2 这四种化合物。合成过程是将 4 - 溴甲基苯硼酸酯（1）分别与吩噻嗪和吩噁嗪溶解在 N,N - 二甲基甲酰胺（DMF）中，在碱性条件下反应得到 PTZ - B1 和 PNX - B1；同样地，10H- 吩噻嗪 - 10 - 羰基（3）氯参与反应得到其他化合物，这为后续研究提供了物质基础。
- PNX - B2 的特性：PNX - B2 能够识别与铁死亡相关的氧化条件。在模拟条件下以及细胞内，它对外源 ROS 有响应，会释放出 PNX。在 HT - 22 细胞铁死亡模型中，当受到 RSL3 刺激产生 ROS 时，PNX - B2 不仅能反映 ROS 水平，还展现出良好的成像能力。这意味着它可以像一个 “侦察兵”，精准定位铁死亡发生的部位。
- 抑制活性：在铁死亡挽救实验中，PNX - B2 表现出比 Fer - 1 更优越的抑制活性，其 EC50值达到 1.7 nM 。这表明 PNX - B2 在抑制铁死亡方面效果显著，能更有效地保护细胞免受铁死亡的侵害。
研究结论表明，通过将 ROS 响应性苯基硼酸酯整合到 PNX 中，成功开发出新型铁死亡诊疗一体化抑制剂 PNX - B2。它既能够对 ROS 做出反应并释放 PNX，又具备比 Fer - 1 更强大的铁死亡抑制能力。这一成果意义重大，为临床治疗铁死亡相关疾病提供了新的潜在药物，有望打破现有铁死亡抑制剂的应用局限，开启疾病治疗的新篇章，为众多患者带来新的希望。同时，该研究也为后续铁死亡领域的研究提供了新的思路和方向，推动相关疾病治疗手段的进一步发展。
