创新 [4 + 1] 环化反应构建 3 - 氧代 - 3H- 螺 [苯并呋喃 - 2,1′- 环戊烷] 羧酸衍生物及其抗纤维化研究

为解决 3 - 氧代 - 3H- 螺 [苯并呋喃 - 2,1′- 环戊烷] 羧酸衍生物合成的区域选择性问题，研究人员开展了膦催化 [4 + 1] 环化反应研究。合成了 20 种衍生物并评估抗纤维化活性，发现化合物 L10-P1 有潜在活性，拓展了此类化合物研究。

　　在生命科学和医学领域，螺环苯并呋喃酮类化合物备受关注。许多具有生物活性的天然产物和药物中都含有这一结构，像从灰黄青霉中提取的抗真菌剂灰黄霉素，以及从灵芝属真菌中分离出的多种活性分子，其中 3 - 氧代 - 3^H- 螺 [苯并呋喃 - 2,1′- 环戊烷] 羧酸结构尤为突出，相关化合物展现出抗纤维化、抗肾纤维化、刺激细胞增殖等多种生物活性。

然而，在合成这类化合物时却面临难题。以往常用的构建螺环结构的方法，如 π - 电子体系驱动的环加成反应，像 Lu’s [3 + 2] 环加成反应，虽然能构建环戊烯框架，但会产生 α - 和 γ - 区域异构体混合物。即便 Shi 等人开发的手性膦催化不对称 [3 + 2] 环加成反应，以及 Lu 在 2017 年公开的催化剂控制的区域发散性 [3 + 2] 环加成反应，能一定程度控制区域选择性，但环加成产物仍或多或少存在异构体混合的情况。而天然产物大多是 2′ - 羧基（2′ - COOH）取代的分子，3′ - 羧基（3′ - COOH）取代的天然产物几乎不存在，且此类分子生物活性也未被研究。为解决这些问题，探索更多新型化合物的生物活性，研究人员开展了此次研究。

研究人员通过设计新的合成策略，利用膦催化的 [4 + 1] 环化反应构建 3 - 氧代 - 3^H- 螺 [苯并呋喃 - 2,1′- 环戊烷] 骨架。他们以苯并呋喃 - 3 (2^H)- 酮和苄基 2-(乙酰氧基甲基) 丁 - 2,3 - 二烯酸酯为原料，在膦催化剂和碱的作用下进行反应。此次研究成果发表在《Bioorganic 》上，为 3^H- 螺 [苯并呋喃 - 2,1′-环戊烷]-3 - 酮衍生物提供了新的合成路线，对深入了解这类化合物的化学和生物多样性意义重大。

研究中用到的主要关键技术方法包括：首先是有机合成方法，通过多步反应制备关键中间体苄基 2-(乙酰氧基甲基) 丁 - 2,3 - 二烯酸酯（4d），涉及 Wittig 反应、Baylis - Hillman 反应和乙酰化反应；其次是 TLC（薄层色谱法，Thin - Layer Chromatography）监测反应进程，以此判断原料是否消失；最后是对合成的 20 种 3 - 氧代 - 3^H- 螺 [苯并呋喃 - 2,1′- 环戊烷] 羧酸衍生物进行抗纤维化活性评估。

关键中间体的合成

研究人员先从 4a 出发，依次通过 Wittig 反应、Baylis - Hillman 反应和乙酰化反应合成关键中间体苄基 2-(乙酰氧基甲基) 丁 - 2,3 - 二烯酸酯（4d）。在 Wittig 反应中，对乙酰氯和三乙胺的用量进行筛选，发现当二者当量比保持在 1.4 eq 时，4b 的产率可达 88%。

衍生物的合成及抗纤维化活性评估

利用开发的膦催化 [4 + 1] 环化反应，研究人员合成了 20 种不同的 3 - 氧代 - 3^H- 螺 [苯并呋喃 - 2,1′- 环戊烷] 羧酸衍生物。随后对这些衍生物进行抗纤维化活性评估，结果发现有三种外消旋体 L10、L11 和 L18 展现出潜在的抗纤维化活性。进一步对手性分离后得到的 L10-P1 进行研究，发现其抑制纤连蛋白（fibronectin）、胶原蛋白 I（collagen I）和 α - 平滑肌肌动蛋白（α - SMA，α - Smooth Muscle Actin）表达的能力最强，具有显著的潜在抗纤维化活性。

在结论部分，研究人员成功开发了一种新型膦催化 [4 + 1] 环化反应来构建 3 - 氧代 - 3^H- 螺 [苯并呋喃 - 2,1′- 环戊烷] 骨架，并利用该反应合成多种衍生物，评估其抗纤维化活性，发现了具有潜在活性的化合物。这不仅为 3^H- 螺 [苯并呋喃 - 2,1′-环戊烷]-3 - 酮衍生物开辟了新的合成路径，还为抗纤维化药物的研发提供了新的方向和潜在的先导化合物，推动了相关领域在化学合成和生物活性研究方面的发展。同时，该研究也为进一步探索螺环苯并呋喃酮类化合物的其他生物活性奠定了基础，有望在更多疾病治疗领域发挥作用。