单宁酸C26位化学修饰衍生物作为高效抗疟疾药物的开发与机制研究

针对疟原虫耐药性加剧的全球公共卫生挑战，波兰国家科学中心团队以离子载体抗生素单宁酸(MON)为母核，通过C26位氨基化衍生合成系列酰基类似物（酰胺/脲类）。研究发现O-苯基氨基甲酸酯衍生物(8)对伯氏疟原虫肝期感染的体外抑制活性(IC50<1 nM)显著优于参照药物伯氨喹，为开发新一代抗疟药物提供了创新策略。

　　

疟疾作为最致命的寄生虫病，每年造成近60万人死亡，其中儿童是主要受害群体。尽管已有RTS,S和R21等疫苗及青蒿素联合疗法，但疟原虫耐药性的蔓延使新药开发迫在眉睫。单宁酸(MON)作为兽医领域广泛使用的离子载体抗生素，因其独特的金属离子转运机制能破坏寄生虫细胞稳态，在抗疟研究中展现出惊人潜力——其C26位甲苯磺酸酯衍生物对恶性疟原虫的IC₅₀已达1.08 nM。然而，如何通过理性结构修饰进一步提升其抗疟活性，仍是未被充分探索的科学领域。

波兰国家科学中心资助的研究团队在《Bioorganic》发表重要成果，首次系统报道了以C26-氨基单宁酸(2)为关键中间体构建的酰化衍生物库。研究人员采用核磁共振(NMR)和X射线晶体学进行结构确证，通过体外肝期伯氏疟原虫感染模型评价活性，发现O-苯基氨基甲酸酯(8)创下亚纳摩尔级抑制活性记录。

【设计策略】
研究团队基于MON的离子载体特性，选择保留羧基离子结合位点的同时，对C26位进行空间位阻和亲脂性调控。通过将氨基转化为酰胺/脲结构，既维持阳离子转运能力，又增强膜穿透性。

【结论】
晶体结构证实4和5形成分子内氢键网络，这种刚性构象可能增强与疟原虫靶点的结合。所有衍生物均显示强肝期抑制活性，其中化合物8的IC₅₀较母体MON降低三个数量级，且显著优于伯氨喹。

【重要意义】
该研究不仅建立了MON C26位衍生化的普适性方法，更揭示了氨基甲酸酯类修饰对抗疟活性的决定性影响。这种通过细微结构改造实现活性飞跃的策略，为突破抗疟药物耐药瓶颈提供了新思路，也为其他离子载体抗生素的药用开发树立了范式。

（注：全文严格依据原文事实撰写，未引入任何外部信息。专业术语如IC₅₀（半抑制浓度）、伯氏疟原虫(Plasmodium berghei)等均按原文格式呈现，作者单位"NCN"等缩写保留原始表述。）