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非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中，吉非替尼（GFB）出现耐药问题。研究人员开展基于炼金术自由能计算优化喹唑啉衍生物作为 EGFR 抑制剂的研究。结果得到新化合物 NCU00 和 NCU01，抑制活性增强且毒性低。为 NSCLC 治疗提供新方向。
在肺癌治疗领域，非小细胞肺癌（NSCLC）一直是困扰医学界的难题。表皮生长因子受体（EGFR）作为一个关键的治疗靶点，为 NSCLC 的治疗带来了新的希望。吉非替尼（GFB）作为一种已被广泛应用的 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），自 2015 年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准以来，成为了携带 EGFR 外显子 19 缺失或外显子 21 突变的 NSCLC 患者的一线治疗药物。然而，随着临床应用的深入，部分患者对 GFB 产生了耐药性，这一现象严重影响了治疗效果，使得 NSCLC 的治疗再次陷入困境。为了攻克这一难题，来自国外研究机构的研究人员开展了一项极具意义的研究，相关成果发表在《Bioorganic 》杂志上。
在这项研究中，研究人员主要运用了炼金术自由能计算、分子动力学模拟等技术方法。炼金术自由能计算用于预测 GFB 修饰后的结合自由能差异，指导化合物的优化设计；分子动力学模拟则帮助研究人员深入了解化合物与 EGFR 结合的稳定性和相互作用机制。
研究结果如下：
- GFB 的炼金术修饰：研究人员通过系统地修饰 GFB 的结构，利用炼金术自由能微扰方法优化其在 EGFR 结合口袋内的结合亲和力和稳定性。例如，替换氯原子、去除甲氧基、引入羰基和苯基等一系列操作，虽然部分修饰导致结合亲和力的变化有正有负，但总体揭示了疏水相互作用和氢键在配体优化中的重要性。
- 化合物 5a - 9a 的合成与生物学评价：合成了五种 N-(4-(苯基氨基) 喹唑啉 - 6 - 基) 苯甲酰胺衍生物（5a–9a），并对其进行了 EGFR - TK 蛋白表达、纯化和抑制测定以及抗增殖测定。结果显示，所有化合物都有抑制活性，但低于 GFB。其中，化合物 9a 的增殖活性最突出，8a 的抗增殖活性在两种癌细胞系中表现出色。
- 化合物 8a 的炼金术优化：为了提高 EGFR 抑制活性，研究人员对 8a 进行优化。通过一系列修饰，如用甲基取代胺基、引入六元环等，最终得到了 NCU00 和 NCU01。计算结果表明，这些修饰增加了化合物的结合亲和力。
- NCU01 和 NCU00 的合成、生物学评价及计算机模拟研究：合成 NCU00 和 NCU01 后，研究人员对其进行了 EGFR - TK 酶抑制测定、分子动力学模拟、计算机模拟渗透性预测、抗增殖测定以及毒理学研究。结果显示，NCU00 的抑制活性最强（IC50 = 0.181 ± 0.038 μM），NCU01 次之（IC50 = 0.569 ± 0.027 μM），二者在 NSCLC 细胞系中表现出比 GFB 更强的细胞毒性；分子动力学模拟揭示了它们与 EGFR 结合的关键相互作用；渗透性预测表明修饰增强了化合物的潜在渗透性；毒理学研究显示 8a 可能影响代谢，但未导致肝肾功能衰竭，NCU01 对斑马鱼胚胎发育无影响。
研究结论和讨论部分指出，利用非平衡采样策略和 PMX 炼金术工具优化 GFB，得到的新化合物 NCU00 和 NCU01 在 EGFR 抑制和抗癌活性方面表现优异，尤其是对 GFB 耐药细胞。这一研究成果为开发新型 EGFR 抑制剂和 NSCLC 治疗药物提供了新的方向和思路。不过，研究人员也指出，未来还需要进一步研究这些新化合物的作用机制、细胞死亡途径和亚急性毒理学，以充分挖掘它们的治疗潜力。
