重磅！新型 1,3 - 恶唑基胆固醇 24 - 羟化酶（CH24H）抑制剂的设计与鉴定，开启脑部疾病治疗新方向

在药物研发中，胆固醇 24 - 羟化酶（CH24H）是重要靶点，但现有抑制剂存在局限。研究人员开展 1,3 - 恶唑基 CH24H 抑制剂的设计与鉴定研究。结果发现 1,3 - 恶唑衍生物 4l 能有效抑制 CH24H，降低小鼠脑内 24HC 水平，为相关疾病治疗提供新方向。

　　在生命科学和医学领域，胆固醇代谢相关研究一直备受关注。胆固醇 24 - 羟化酶（CH24H，也称为 CYP46A1）在大脑中发挥着独特且关键的作用，它主要定位于神经元内质网膜，催化胆固醇分解代谢，产生 24S - 羟基胆固醇（24HC） 。然而，24HC 却有着 “双面性”，它能调节多种配体门控离子通道和受体，在正常生理状态下维持神经系统的稳定，但在病理状态下，却会驱动炎症反应以及兴奋性 / 抑制性信号失衡，进而参与多种脑部疾病的发生发展过程。

此前，针对 CH24H 的研究虽然取得了一定进展，像吡啶类 CH24H 抑制剂（如 soticlestat）展现出了治疗脑部疾病的潜力，可抑制神经兴奋、对癫痫小鼠模型有疗效且已用于治疗发育性和癫痫性脑病 。但现有的 CYP 抑制剂存在诸多问题，以唑类、吡啶类和嘧啶类为代表的 CYP 抑制剂，虽能与 CYP 酶紧密结合发挥作用，但结构类型较为局限，1,3 - 恶唑基 CYP 抑制剂此前关注度低。而且，已有的 1,3 - 恶唑基 CYP 抑制剂在抑制活性方面，相较于咪唑类抑制剂存在明显不足，限制了其进一步开发和应用。这些问题促使科研人员积极探索新的药物分子，期望能找到更有效、更具特异性的 CH24H 抑制剂。

在此背景下，国外研究人员开启了针对新型 1,3 - 恶唑基 CH24H 抑制剂的设计与鉴定研究。这项研究成果意义非凡，成功鉴定出的 1,3 - 恶唑衍生物 4l，是一种高效、选择性强且能穿透血脑屏障（BBB）的 CH24H 抑制剂，它能显著降低小鼠脑内 24HC 水平，为脑部疾病的治疗提供了全新的药物研发方向和潜在的治疗手段，在生命科学和健康医学领域具有重要的应用价值，该研究成果发表在《Bioorganic 》杂志上。

研究人员在开展此项研究时，运用了多种关键技术方法。在化合物合成方面，采用了如 van Leusen 反应、Suzuki-Miyaura 偶联反应等有机合成手段制备目标化合物；利用蛋白质结晶和结构分析技术，获取化合物与 CH24H 的共晶结构，深入探究二者的相互作用模式；通过测量 CH24H 及 CYP 家族酶抑制活性的实验，评估化合物的生物活性。在动物实验中，测定小鼠脑和血浆中化合物浓度以及脑内 24HC 含量，为化合物的体内活性提供数据支持。

研究结果如下：

1. 先导化合物的发现：通过高通量筛选得到 1,3 - 恶唑基化合物 2（IC₅₀ = 130 nM），以此为起点进行后续研究。对一系列 5 - 苯基 - 1,3 - 恶唑化合物进行研究发现，二级磺酰胺 3a（IC₅₀ = 75 nM）和酰胺 3b（IC₅₀ = 71 nM）的抑制活性相较于化合物 2 有显著提升。同时，在中心芳环 5′- 位引入疏水取代基（如氯原子、异丙基、三氟甲基）能增强对 CH24H 的抑制作用，其中化合物 3f（IC₅₀ = 9.8 nM）表现出了优异的抑制活性。
2. 远端酰胺部分和 1,3 - 恶唑的探索：化合物 3f 虽对 CH24H 抑制活性强，但对 CYP3A4 抑制作用也较强，可能是由于其较高的亲脂性（ClogP = 4.6）。研究人员对远端酰胺部分进行取代研究，发现环丙烷取代的化合物 4e（IC₅₀ = 8.7 nM）具有较高的配体 - 亲脂性效率（LLE）值（5.2）和相对较低的亲脂性（ClogP = 2.9），不过它仍对 CYP3A4 有一定抑制作用（79% 抑制，10 μM 浓度）。
3. 优化以提高对 CYP3A4 的选择性：为进一步降低对 CYP3A4 的抑制活性，研究人员设计了亲脂性更低的化合物。在远端酰胺引入醇部分或在 5 - 苯基 - 1,3 - 恶唑骨架上用氮原子取代芳香 CH 基团。结果显示，引入极性基团或用 1,3,4 - 恶二唑取代 1,3 - 恶唑环会导致抑制活性下降；而用吡啶取代核心苯环时，化合物 4l（IC₅₀ = 23 nM）维持了对 CH24H 的强抑制作用，且对 CYP3A4 抑制活性较低（7.3% 抑制，10 μM 浓度），LLE 值高达 5.4 。
4. 化合物 4l 的体内外特性研究：对化合物 4l 进行体外和体内研究发现，它对部分非靶标 CYP 酶（如 CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6）抑制活性较低；口服给药 30 mg/kg 后，在小鼠体内能有效穿透血脑屏障，脑和血浆浓度在 8 h 后分别为 0.902 μM 和 0.868 μM，血浆 - 脑比率为 1.0；同时，能显著降低小鼠脑内 24HC 水平，与对照组相比抑制率达 21%。

研究结论和讨论部分指出，通过基于结构的药物设计（SBDD）和 LLE 指标，成功从化合物 2 优化得到了高效、选择性强的 1,3 - 恶唑基 CH24H 抑制剂 4l。这一成果有力地证实了 1,3 - 恶唑基化合物有望开发成为新型、高效的 CYP 酶抑制剂，且其化学特性与其他常见唑类抑制剂不同。以 1,3 - 恶唑为核心的设计策略，在发现新型、选择性 CYP 酶抑制剂方面具有巨大潜力，为后续药物研发开辟了新的方向，有望为脑部疾病的治疗带来新的突破。