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阿尔茨海默病（AD）发病机制复杂，现有治疗手段有限。研究人员针对 AD 开展新型 L - 色氨酸衍生物研究，发现 Z165、Z168 等化合物对丁酰胆碱酯酶（hBuChE）有抑制作用，4d-13 等化合物展现出多种抗 AD 特性。该研究为 AD 治疗药物研发提供新方向。
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD），这一神秘的大脑 “杀手”，正无情地吞噬着无数老年人的记忆和认知能力。患上 AD 的老人，可能会在熟悉的街道迷失方向，忘记自己亲人的面容，曾经习以为常的生活技能也逐渐丧失。目前，全球有数以千万计的人深受其害，且随着老龄化社会的加剧，患者数量还在不断攀升。
尽管 AD 给人类健康带来了巨大威胁，但遗憾的是，其发病机制至今仍未完全明晰。现有的治疗手段，比如乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂，虽然能在一定程度上缓解症状，却无法阻止疾病的进展，还伴随着不少副作用。而且，AD 的病理过程涉及多个方面，单一靶点的治疗方法难以应对其复杂性。在这样的困境下，研发更有效的治疗药物迫在眉睫。
江西中医药大学的研究人员勇敢地向这一难题发起挑战。他们将目光聚焦在 L - 色氨酸衍生物上，开展了一系列深入研究。研究结果意义重大，发现的多种化合物展现出对丁酰胆碱酯酶（hBuChE）的抑制作用，还有抗氧化、抗 β- 淀粉样蛋白（Aβ）聚集、抗炎以及神经保护等特性，为治疗 AD 带来了新的希望。该研究成果发表在《Bioorganic Chemistry》上。
研究人员在此次研究中运用了多种关键技术方法。在化合物合成方面，以 L-Boc - 色氨酸等为原料，通过缩合反应制备目标化合物。采用酶动力学研究化合物对 hBuChE 等的抑制机制；运用分子对接技术，探究化合物与相关蛋白的结合模式；借助硫代黄素 T（ThT）实验评估化合物抑制 Aβ1–42自聚集的能力；利用氧自由基吸收能力（ORAC）和活性氧（ROS）实验测定抗氧化能力；在细胞实验中，检测化合物的细胞毒性以及对神经元损伤的保护作用；通过小鼠实验，评估化合物改善认知功能的效果 。
化合物的合成与筛选
研究人员通过两种策略对前期发现的活性化合物 Z165 和 Z168 进行结构修饰，合成了一系列新型 L - 色氨酸衍生物。经过筛选，发现化合物 4d-9、4d-12 和 4d-13 对 hBuChE 的抑制活性显著提高，IC50值分别达到 0.29 μM、0.52 μM 和 0.13 μM ，表明这些化合物在抑制 hBuChE 方面具有良好的潜力。
抗氧化性能研究
通过 ORAC 和 ROS 实验，研究人员发现这些新合成的化合物展现出卓越的抗氧化性能，与抗坏血酸相比也毫不逊色。这意味着它们能够有效清除体内过多的活性氧，减轻氧化应激对神经元的损伤，在 AD 的病理过程中发挥重要的保护作用。
抗 β- 淀粉样蛋白聚集能力
利用硫代黄素 T 实验，研究证实这些化合物能够抑制 Aβ 肽的聚集。Aβ 斑块的形成是 AD 的典型病理特征之一，化合物的这一特性对于阻止 AD 的发展具有关键意义，有望减少 Aβ 斑块对神经元的毒性作用。
细胞毒性与血脑屏障通透性
在细胞实验中，化合物对 BV-2 细胞系表现出极低的细胞毒性，安全性较高。同时，通过 PAMPA-BBB 实验，确认了这些化合物具有良好的血脑屏障通透性。这使得它们能够顺利进入大脑，到达作用靶点，为发挥治疗效果提供了有力保障。
神经保护与抗炎作用
在体外实验中，与加兰他敏相比，化合物 4d-13 对 N - 甲基 - D - 天冬氨酸（NMDA）或 L-(+)- 谷氨酸钠诱导的 SH-SY5Y 细胞损伤具有显著的神经保护作用。在 LPS 诱导的 BV-2 炎症模型中，4d-13 还能剂量依赖性地降低炎症因子 IL-1β 和 IL-6 的表达，展现出良好的抗炎能力，有助于减轻神经炎症，保护神经元。
体内药效学验证
通过 Morris 水迷宫和避暗实验，研究人员发现 4d-13 能够改善东莨菪碱诱导的小鼠认知障碍。这一结果在体内实验中进一步证实了化合物 4d-13 在治疗 AD 方面的潜力，为开发新型 AD 治疗药物提供了重要依据。
研究人员成功设计并合成了一系列新型 L - 色氨酸衍生物，这些化合物展现出多方面的抗 AD 特性，包括抑制 hBuChE、抗氧化、抗 Aβ 聚集、抗炎和神经保护作用。其中，化合物 4d-13 表现最为突出，不仅对 hBuChE 抑制活性强，还在体内外实验中展现出良好的治疗效果。该研究为 AD 的治疗开辟了新的方向，为研发新型多靶点抗 AD 药物提供了有价值的先导化合物。不过，目前的研究仍处于前期阶段，后续还需要进一步开展深入的研究，如在动物模型中的长期药效评估、药物代谢动力学研究以及临床试验等，以推动这些化合物从实验室走向临床应用，为 AD 患者带来真正有效的治疗药物，让他们重新找回失去的记忆和生活的希望。
