硒化 SN38：开启基于喜树碱化疗增效的氧化还原失衡驱动前药新策略

为解决肿瘤治疗中氧化还原稳态对化疗的限制问题，研究人员开展了硒化 SN38 的研究。发现 Se - SN38 比 SN38 及 S - SN38 细胞毒性更强，能诱导氧化应激和细胞凋亡，这为增强喜树碱（CPT）衍生物疗效提供了新策略。

　　在人体的细胞世界里，氧化还原稳态就像一个精密的天平，维持着细胞内氧化和还原物质的平衡，守护着细胞的正常生理功能和完整性。其中，活性氧（ROS）是一群 “性格” 复杂的分子，像羟基自由基（?OH）、超氧阴离子（O₂^•–） 、过氧化氢（H₂O₂）等，它们在细胞的氧化还原反应、信号传导和新陈代谢中都扮演着重要角色。

然而，这个天平在肿瘤的世界里却变得十分 “任性”。一方面，它支持着肿瘤的生长、恶化和转移；另一方面，又给基于 ROS 的肿瘤治疗手段，比如化疗，设置了重重障碍。像铂类药物、部分蒽环类药物等化疗方式，疗效就受到了氧化还原稳态的限制。面对这样的困境，科学家们一直在寻找破解之法，试图通过调节氧化还原状态，打破肿瘤细胞的 “防御”，提高治疗效果，克服肿瘤的耐药性。

在众多探索中，硒（Se）元素进入了科学家的视野。硒不仅是人体必需的元素，还具有独特的化学性质。它的二硒键（Se?Se）比二硫键（S?S）氧化还原活性更高，在肿瘤细胞内高浓度的谷胱甘肽（GSH）作用下，能快速且高效地发生断裂，同时还能催化硫醇氧化，产生 ROS，消耗谷胱甘肽，进一步加剧细胞内的氧化应激反应。

此前，研究人员发现将环状五元二硒化物部分引入吉西他滨（Gem）和喜树碱（CPT）后得到的 Se - Gem 和 CPT - Se3 前药，细胞毒性显著增强。但他们也注意到，这种引入方式对不同母体药物的释放效率影响差异很大。于是，来自未知研究机构的研究人员，决定以喜树碱衍生物 7 - 乙基 - 10 - 羟基喜树碱（SN38）为研究对象，进一步探索这种策略的普适性。相关研究成果发表在《Bioorganic Chemistry》杂志上。

研究人员主要采用了细胞实验技术。他们先化学合成了前药分子 S - SN38 和 Se - SN38，之后在多种癌细胞系中开展实验，检测不同药物对癌细胞的影响。同时，对细胞内的各项指标，如活性氧水平、谷胱甘肽 / 氧化型谷胱甘肽（GSH/GSSG）比值、总硫醇水平、硫氧还蛋白还原酶（TrxR）活性、线粒体膜电位（MMP）等进行测定分析，以此探究药物发挥作用的机制。

评估细胞毒性

研究人员合成了 S - SN38 和 Se - SN38 后，对比它们与母体药物 SN38 以及小分子环状二硒化物 Se - 1 的细胞毒性。实验结果显示，Se - SN38 在多种癌细胞系中展现出比 SN38 和 S - SN38 更强的细胞毒性，这初步表明 Se - SN38 可能具有更好的抗癌效果。

Se - SN38 对细胞内氧化还原状态的影响

研究发现，Se - SN38 处理 HepG2 细胞后，细胞内的 GSH/GSSG 比值和总硫醇水平显著下降，同时细胞内 ROS 水平大幅上升。这意味着 Se - SN38 能够打破细胞内的氧化还原平衡，诱导氧化应激反应，使细胞处于 “氧化压力山大” 的状态。

Se - SN38 对关键酶活性和线粒体功能的影响

进一步研究发现，Se - SN38 能够抑制 TrxR 的活性。TrxR 是维持细胞氧化还原平衡的重要酶，它的活性被抑制，进一步扰乱了细胞内的氧化还原稳态。同时，Se - SN38 还会破坏线粒体膜电位（MMP），线粒体是细胞的 “能量工厂”，MMP 被破坏会影响线粒体的正常功能，进而影响细胞的能量供应和生理活动。

Se - SN38 诱导细胞凋亡和 DNA 损伤

综合上述变化，Se - SN38 最终导致癌细胞发生 DNA 损伤，并触发细胞凋亡。这一系列连锁反应，就像一套精准的 “组合拳”，直击癌细胞的要害，让癌细胞 “无力抵抗”。

研究结论表明，环状五元二硒化物修饰的前药 Se - SN38 在肿瘤细胞中的细胞毒性明显优于母体药物 SN38 和对照硫类似物 S - SN38。其增强的效力源于二硒化物单元诱导的氧化应激与 SN38 固有化疗效果的协同作用。而且，这种策略在多种癌细胞系中都表现出良好的效果，为增强喜树碱衍生物的抗癌疗效提供了一种新的、具有普适性的策略。该研究不仅丰富了人们对氧化还原调控在肿瘤治疗中作用的认识，也为开发更高效的抗癌药物开辟了新方向，有望为未来肿瘤治疗带来新的突破和希望。