新型喹唑啉衍生物B10通过抑制Wnt/β-catenin通路展现抗非小细胞肺癌潜力

针对EGFR-TKI耐药性难题，温州医科大学团队设计合成了一系列4-氨基喹唑啉衍生物（B3-B11）。其中B10通过抑制AKT/GSK-3β/β-catenin通路，下调c-Myc/c-Jun表达，在A549模型中实现46%肿瘤抑制率（IC50 1.28 μM），较吉非替尼增效6倍，兼具抗炎与抗肿瘤双重作用，为NSCLC治疗提供新策略。

　　

肺癌长期占据癌症死亡率首位，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比高达85%，五年生存率不足30%。尽管以吉非替尼（Gefitinib）为代表的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）曾带来治疗突破，但约60%患者因T790M突变产生耐药，第三代药物奥希替尼（Osimertinib）又面临C797S突变挑战。这种"道高一尺魔高一丈"的困境，暴露出单一靶向治疗的局限性。与此同时，Wnt/β-catenin通路作为调控肿瘤发展的关键信号枢纽，其异常激活与NSCLC恶性进展密切相关。当Wnt配体结合FZD/LRP5/6受体时，会抑制糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）活性，导致β-catenin逃逸降解复合体（含AXIN、APC等）的监控，入核激活c-Myc等致癌基因转录。这种机制提示：同时靶向EGFR和Wnt通路或可突破现有治疗瓶颈。

温州医科大学研究团队在《Bioorganic Chemistry》发表的研究中，基于4-氨基喹唑啉骨架（EGFR-TKI核心结构）设计合成9种新型衍生物（B3-B11）。通过核磁共振（¹H/¹³C NMR）和高分辨质谱（HRMS）确认结构，采用CCK-8法检测细胞毒性，建立A549细胞裸鼠移植瘤模型评估体内疗效，并运用Western blot、qPCR等技术探究分子机制。

化学合成与SAR分析
以7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉为母核，与含不同取代基的芳香胺进行亲核取代反应。结构-活性关系（SAR）揭示：对位引入供电子基（如B10的丙烯酰胺基）显著增强活性，而吸电子基（三氟甲基、乙酰基）则降低效能。

体外抗肿瘤活性
B10对A549细胞的IC₅₀达1.28 μM，较吉非替尼（7.81 μM）提升6倍。急性毒性实验显示50 mg/kg以下剂量安全性良好。

体内药效评估
25 mg/kg剂量下，B10实现46%肿瘤生长抑制率（TGI），远超吉非替尼（21%）。病理切片显示明显肿瘤坏死，且重要器官无显著损伤。

作用机制解析
B10通过三重机制发挥作用：① 抑制AKT/GSK-3β磷酸化级联反应，促进β-catenin降解；② 下调Wnt靶基因（c-Myc、c-Jun）转录；③ 降低促炎因子COX2和IL-8表达，形成"抗癌-抗炎"协同效应。

这项研究的意义在于：首次将4-氨基喹唑啉骨架的修饰方向从单纯EGFR抑制拓展至Wnt通路调控，突破传统TKI设计思路。B10的多靶点特性有效规避单药耐药问题，其明确的SAR规律为后续药物优化提供模板。值得注意的是，该化合物通过抑制肿瘤微环境中的炎症因子（如IL-8），可能延缓免疫逃逸进程，这种"一石三鸟"（EGFR-Wnt-炎症）的作用模式，为开发下一代NSCLC治疗药物开辟了新路径。