综述：大麻素受体2（CB2R）作为神经退行性疾病药物治疗的潜在靶点

这篇综述系统阐述了大麻素受体2（CB2R）在神经退行性疾病中的治疗潜力，重点探讨了其通过调控神经炎症、线粒体功能和神经营养支持等机制实现神经保护的作用，同时避免了CB1R激活导致的精神副作用。文章整合了临床前和临床证据，为开发靶向内源性大麻素系统（ECS）的新型疗法提供了理论依据。

　　

大麻素受体2（CB2R）作为神经退行性疾病治疗的潜在靶点

引言

内源性大麻素系统（ECS）由大麻素受体（CBRs）、内源性大麻素（eCBs）及其合成/降解酶组成，是维持中枢神经系统（CNS）稳态的关键生理系统。CB2R因其抗炎、抗氧化和抗凋亡特性，且不引发CB1R相关的精神副作用，成为治疗神经退行性疾病的热门靶点。

神经细胞中CB2R的差异表达

微胶质细胞中的CB2R：CB2R最初被称为"外周受体"，但后续研究证实其在脑内微胶质细胞中显著表达，尤其在激活状态下。CB2R通过抑制促炎细胞因子（如TNF-α）释放，促进微胶质细胞向抗炎表型转化。

神经元中的CB2R：尽管存在检测特异性挑战，CB2R mRNA和蛋白已在海马、杏仁核等脑区被发现。其激活可调节钙内流、神经递质释放（如多巴胺、GABA）和突触可塑性，在AD模型中甚至能保护长时程增强（LTP）。

CB2R的治疗潜力

分子机制：CB2R主要偶联G_i/o蛋白，通过抑制cAMP/PKA、激活PI3K/Akt等通路发挥神经保护作用。与CB1R形成异源二聚体或与CXCR4等受体互作，进一步扩展其功能多样性。

疾病应用：

• 阿尔茨海默病（AD）：CB2R在Aβ斑块相关微胶质细胞中上调，激动剂可减少tau蛋白磷酸化和神经炎症。
• 帕金森病（PD）：调节基底节区多巴胺能神经元功能，但临床试验结果尚不一致。
• 肌萎缩侧索硬化（ALS）：在SOD1突变模型中，CB2R激动剂延长生存期并减少脊髓炎症。
• 多发性硬化（MS）：选择性激动剂JWH-133在EAE模型中减轻脱髓鞘和运动障碍。

药物研发现状

临床前研究中，GW405833和AM-1241等CB2R激动剂显示出抗炎、抗纤维化潜力，但均未获批临床。进入II期试验的olorinab（APD371）和lenabasum（JBT-101）在克罗恩病疼痛和系统性硬化症中表现有限疗效，但均因试验结果未达终点而停滞。

挑战与展望

当前障碍包括血脑屏障穿透性不足、受体亚型选择性低以及长期安全性数据缺乏。未来需结合基因编辑技术和新型给药系统，开发具有组织特异性的CB2R调节剂。

结论

靶向CB2R为神经退行性疾病提供了避开精神副作用的治疗窗口，但需通过更精确的受体配体设计和标准化临床评估来实现转化突破。