(+)-Terrein通过调控高脂饮食小鼠棕色脂肪细胞分化与产热发挥抗肥胖和抗糖尿病作用

为解决肥胖及相关代谢疾病问题，日本研究人员开展(+)-Terrein调控棕色脂肪组织(BAT)功能的研究。该研究证实这种来自土曲霉的代谢物通过激活PPARγ通路促进棕色/米色脂肪分化，显著改善高脂饮食小鼠的糖脂代谢并减少内脏脂肪堆积，为代谢性疾病治疗提供新靶点。

　　

在全球肥胖及相关代谢性疾病肆虐的背景下，棕色脂肪组织(BAT)因其独特的产热能力成为治疗新靶点。传统观点认为BAT仅存在于婴幼儿时期，但近年研究发现成人颈部、锁骨上区仍存有活性BAT，其数量与体重指数呈负相关。然而肥胖状态下BAT会发生"白色化"(whitening)，线粒体功能减退导致产热能力下降。如何安全有效地激活BAT功能成为代谢研究领域的重要科学问题。

日本研究人员在《Biomedicine》发表的研究聚焦于土曲霉次级代谢产物(+)-Terrein。这种小分子化合物既往被发现具有抗菌、抗炎等多重生物活性，但其对能量代谢的调控机制尚属空白。研究团队通过构建高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型，结合细胞实验系统探索了(+)-Terrein对脂肪组织功能的调控作用。

研究采用的主要技术包括：高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型构建；腹腔注射给药(180 mg/kg隔日)；全身CT扫描分析体成分；间接 calorimetry 监测能量代谢；葡萄糖耐受试验(IPGTT)和胰岛素耐受试验(ITT)；原代棕色脂肪前体细胞和T37i细胞系培养；实时定量PCR和Western blotting检测脂肪分化标志物表达。

【(+)-Terrein抑制体重增长和肝脏脂肪堆积】
通过28周喂养实验发现，(+)-Terrein处理显著抑制高脂饮食小鼠体重增长(降幅达32%)，CT扫描显示其选择性减少内脏脂肪堆积。肝脏病理显示该化合物明显改善脂肪肝，减少脂滴沉积，这些变化均不伴随摄食量改变。

【改善糖脂代谢指标】
代谢检测显示(+)-Terrein显著降低空腹血糖和胰岛素水平，提升胰岛素敏感性。血清学分析证实其降低ALT、AST和总胆固醇，但对甘油三酯和HDL-c无显著影响。特别值得注意的是，该化合物能同步改善正常饮食小鼠的糖代谢。

【激活BAT产热功能】
间接 calorimetry 揭示(+)-Terrein处理组小鼠氧气消耗量(VO₂)和产热增加，呼吸商(RER)降低，提示脂肪酸氧化增强。组织学分析显示其有效阻止BAT白色化，使多房脂滴结构保持完好。基因检测发现UCP1、PRDM16等产热关键因子表达上调2-3倍。

【促进棕色/米色脂肪分化】
体外实验证实(+)-Terrein直接促进原代棕色脂肪细胞分化，使UCP1蛋白表达增加。当与PPARγ激动剂罗格列酮联用时，在ingWAT前体细胞中产生协同效应，使UCP1表达进一步提升20%。

讨论部分指出，该研究首次阐明(+)-Terrein通过PPARγ依赖途径特异性激活BAT功能的新机制。与经典PPARγ激动剂不同，(+)-Terrein虽不直接激活PPARγ转录活性，但能显著增强其表达水平，这种独特作用模式为开发选择性代谢调节剂提供新思路。研究还发现该化合物对白色脂肪组织的炎症状态影响有限，提示其代谢改善作用主要源于BAT激活而非抗炎效应。

这项研究的临床意义在于：(1)证实微生物代谢产物可作为代谢性疾病治疗的宝贵资源；(2)揭示BAT特异性激活剂开发可行性，避免传统PPARγ激动剂的副作用；(3)为"代谢健康型肥胖"干预提供新策略。作者团队特别强调，(+)-Terrein与现有降糖药联用可能产生协同效应，这为开发组合疗法奠定基础。未来研究将聚焦于该化合物的体内代谢特征及其对人类BAT功能的调控作用。