编辑推荐：
本文聚焦纳米颗粒在肿瘤血管靶向治疗中的应用。阐述了肿瘤血管生成机制及传统抗血管生成疗法的局限，介绍了无机、脂质和聚合物纳米颗粒的药物递送作用，还探讨了功能化纳米颗粒的靶向优势及临床应用前景，为癌症治疗提供新思路。
1. 引言
癌症是全球主要死因之一，其复杂特性给有效治疗带来巨大挑战。肿瘤微环境（TME）在癌症进展中至关重要，其中血管生成是肿瘤生长和转移的关键过程。
正常血管生成受精确调控，参与胚胎发育等生理活动；而肿瘤血管生成是异常的，形成的血管结构和功能存在缺陷，有利于肿瘤细胞获取营养和转移。肿瘤血管生成有多种机制，如芽生血管生成、血管共选择等，其中芽生血管生成是主要方式 。
血管生成受多种促血管生成和抗血管生成分子调节，当平衡被打破，促血管生成因素占优势时，就会引发 “血管生成开关”。血管内皮生长因子（VEGF）及其受体（VEGFR）在血管生成和血管通透性调节中起关键作用，VEGF-A/VEGFR-2 信号通路是生理和病理血管生成的关键。基于此，VEGF 通路成为癌症治疗的潜在靶点，已有多种药物如单克隆抗体（如贝伐单抗 Bevacizumab、雷莫西尤单抗 Ramucirumab ）、酪氨酸激酶抑制剂（TKIs，如索拉非尼 Sorafenib、舒尼替尼 Sunitinib）等用于临床，但这些传统抗血管生成疗法存在诸多局限，如生物利用度低、易产生耐药性等。
纳米技术的发展为癌症治疗带来新契机，纳米颗粒作为药物递送系统（DDS），具有独特优势，如可修饰表面、保护药物、实现被动或主动靶向、降低全身毒性等，在癌症治疗中展现出巨大潜力，本文将重点探讨其在肿瘤血管靶向治疗中的应用。
2. 利用纳米颗粒靶向肿瘤血管进行治疗药物递送
传统抗血管生成药物给药方式存在诸多问题，如生物利用度差、耐药性、缺乏特异性等，纳米颗粒作为药物递送系统有望解决这些难题。纳米颗粒尺寸通常在 1 - 100nm（部分研究中可达 500nm），可分为无机、脂质和聚合物纳米颗粒，每类都有其优缺点 。纳米颗粒能利用肿瘤的增强渗透和滞留（EPR）效应被动积累在肿瘤组织，也可通过连接靶向基团实现主动靶向，增强治疗效果。
2.1 无机纳米颗粒
无机纳米颗粒是常见且商业应用广泛的一类纳米颗粒，包括金属及金属氧化物纳米颗粒、量子点（QDs）、碳纳米管（CNTs）和介孔二氧化硅纳米颗粒（MSNs）等。它们具有低毒、亲水、生物相容性好和稳定性高等特点，还具备独特的物理化学性能，可实现多功能化。
例如，碳酸钙（CaCO3）纳米颗粒具有 pH 响应性、高生物相容性和载药能力；纳米氧化铈（NCe）具有氧化还原响应的双催化活性，可调节细胞内活性氧（ROS）水平 ；金纳米颗粒（AuNPs）常被用于肿瘤血管靶向治疗，它能与生物分子结合，调节血管生成。研究发现，AuNPs - 槲皮素（AuNPs - Qu - 5）可抑制乳腺癌细胞和内皮细胞相关蛋白表达，抑制血管生成和肿瘤生长；AuNPs 还能与 VEGF165和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）的肝素结合域相互作用，抑制相关细胞增殖和血管生成。此外，CaCO3纳米颗粒负载 VEGF - C 靶向 siRNA 可抑制结直肠癌的淋巴管生成和肿瘤生长；纳米氧化铈在卵巢癌模型中能抑制血管生成和肿瘤细胞增殖；氧化亚铜纳米颗粒（CO - NPs）可通过下调 VEGFR2 抑制血管生成；银纳米颗粒对肺癌细胞有细胞毒性，可抑制血管生成；超顺磁性氧化铁纳米颗粒（SPIOs）用于递送 VEGF siRNA，可抑制肝癌肿瘤生长。
2.2 脂质基纳米颗粒
脂质基纳米颗粒常用于高效递送治疗药物并减少副作用，如固体脂质纳米颗粒（SLNs）由可电离脂质组成，在低 pH 下带正电，生理 pH 下呈中性，可降低毒性。脂质纳米颗粒通过内吞作用被细胞摄取，其组成成分如辅助脂质、胆固醇和聚乙二醇（PEG）等会影响其性能 。
脂质体是研究广泛的脂质基纳米载体，具有生物相容性好、制备简单、载药效率高、能包裹多种药物且生物利用度高等优点，已有多种基于脂质体的药物递送系统获 FDA 批准。例如，脂质体 / 聚乙烯亚胺（PEI）颗粒用于递送 VEGF - siRNA 和细胞周期调节剂藤黄酸（GNA），在肝癌细胞模型中显示出抗癌活性；聚合物 - 脂质杂化纳米颗粒包裹紫杉醇、维替泊芬和考布他汀（CA4），可有效治疗三阴性乳腺癌（TNBC）；脂质衍生物共轭物（LGCs）与紫杉醇共递送，可使肿瘤血管正常化并杀死癌细胞；多种脂质纳米颗粒系统用于递送化疗药物和 VEGF - siRNA，在肺癌等癌症治疗中显示出抑制肿瘤生长和血管生成的效果。此外，基于脂蛋白的纳米递送系统可实现肿瘤血管的长期正常化，抑制肿瘤生长和转移；聚阳离子脂质体包裹的磷酸钙纳米颗粒（PLCP）用于递送寡核苷酸和阿霉素（DOX），可抑制乳腺癌肿瘤生长和血管生成；壳聚糖包被的脂质体作为 VEGF - siRNA 和 HIF1 - a - siRNA 的纳米载体，能有效降低相关基因表达；1,2 - 二棕榈酰 - sn - 甘油 - 3 - 磷酸（DPPA）自治疗脂质纳米颗粒（DPPA - LNPs）具有抗血管生成和抗肿瘤特性；功能化脂质体包裹近红外染料 IR780 和抗血管生成药物舒尼替尼（Sunitinib），可增强抗肿瘤治疗效果。
2.3 聚合物纳米颗粒
聚合物药物递送系统近年来发展迅速，多种可生物降解聚合物用于创新药物递送。阳离子聚合物载体富含正电荷基团，可呈多种结构。聚乳酸 - 羟基乙酸共聚物（PLGA）是常用材料，具有可控释药、低毒、可生物降解和生物相容性好等特点，此外，壳聚糖、聚（乙烯亚胺）（PEI）等也广泛用于抗血管生成治疗 。
例如，精氨酸共轭的聚（胱胺双丙烯酰胺 - 二氨基己烷）（poly（CBA - DAH - R））用于递送 VEGF - siRNA，可抑制多种癌细胞系中 VEGF 的表达；基于硒纳米颗粒（SeNPs）、聚酰胺 - 胺（PAMAM）和聚（烯丙胺盐酸盐）柠康酸酐的 pH 敏感 siRNA 递送系统，可抑制肺癌细胞的血管生成；PEI - PLA/PEG - Pasp 纳米颗粒共递送 VEGF - siRNA 和紫杉醇或伊曲康唑，可抑制乳腺癌细胞增殖和肿瘤生长，降低 VEGF 和 CD31 水平，抑制血管生成；壳聚糖纳米球包裹 VEGF/Ftl - 1 - siRNA 可抑制髓系白血病细胞增殖；聚 [双（ε - Lys - PEI）Glut - PEG]（PLEGP）系统用于递送 VEGF - siRNA，可抑制三阴乳腺癌细胞增殖和肿瘤生长；多酚纳米颗粒与 VEGFR - 2 结合，可抑制脑癌肿瘤血管生成；人血清白蛋白纳米颗粒系统包裹贝伐单抗（Bevacizumab），可有效治疗结直肠癌，抑制肿瘤生长和血管生成。
3. 利用功能化纳米颗粒靶向肿瘤血管
纳米材料向肿瘤微环境（TME）的靶向运输对癌症治疗至关重要，功能化纳米颗粒可克服普通纳米颗粒的局限性，实现更精准的药物递送。肿瘤或 TME 细胞表面有多种过表达蛋白，如 VEGFRs、整合素、核仁素、CD13 等，可作为功能化纳米颗粒的靶向位点 。
3.1 VEGFR 靶向的纳米颗粒（NPs）
VEGFR 在肿瘤和内皮细胞中高表达，基于此开发了多种 VEGFR 靶向的纳米颗粒。例如，金纳米颗粒（GNP）与 VEGF - A/VEGF - B 拮抗剂肽 VGB3 结合的 GNP - VGB3，可有效抑制肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖，促进细胞凋亡，延长动物生存期；砷 trioxide（As2O3）纳米颗粒与抗 VEGFR - 2 单链可变片段（ScFv）结合，可减少砷相关治疗的副作用，抑制肝癌细胞增殖和血管生成；介孔二氧化硅纳米颗粒（MSNs）修饰 PEG、抗 VEGFR 配体 VEGF121和放射性同位素64Cu，用于递送舒尼替尼（Sunitinib），可增强药物递送和肿瘤靶向性；双靶向脂质体负载阿霉素（DOX），可特异性结合多种细胞，有效破坏肿瘤血管，减少肿瘤体积；基于 PEG 和聚（ε - 己内酯）（PCL）的纳米平台，表面修饰叶酸基序（Fol）和抗血管生成六肽（aFLT1），可协同抑制肿瘤和血管生长，减少转移；脂质纳米结构（tNLC）修饰抗 VEGFR - 2 抗体并负载多西他赛（DTX），可增强对肿瘤和血管细胞的靶向性，提高抗肿瘤疗效；聚（乳酸 - 羟基乙酸共聚物）（PLGA） - 雷帕霉素脂质纳米颗粒（R - PLNPs - V）修饰抗 VEGFR - 2 抗体，可有效抑制婴儿血管瘤模型中的肿瘤生长和血管生成；金纳米棒（AuNR）结合雷莫西尤单抗（Ramucirumab）和阿霉素（DOX），可增强对肿瘤细胞的细胞毒性和肿瘤靶向性。
3.2 整合素靶向的 NPs
在血管生成过程中，整合素（如 αvβ3 和 αvβ5）在肿瘤血管内皮细胞中显著上调，对细胞活动和血管生成至关重要。Arg - Gly - Asp（RGD）肽可与整合素结合，基于此开发的功能化纳米颗粒可影响内皮细胞功能。例如，基于中空介孔二氧化硅纳米颗粒（HMSNs）的多功能系统，修饰 cRGDyK 肽、携带舒尼替尼和放射性同位素64Cu，可选择性靶向整合素 αvβ3，提高药物递送效果；多功能纳米颗粒修饰 CGKRK 肽、线粒体靶向肽 D [KLAKLAK] 2 和肿瘤穿透肽 iRGD，可抑制肿瘤血管生成和肿瘤生长；PLGA 纳米颗粒修饰 RGD 肽并负载紫杉醇（PTX）和考布他汀 A4（CA4），可有效破坏肿瘤血管，抑制肿瘤细胞增殖和促进凋亡；cRGD 修饰的 siRNA 负载脂质体系统（RGD - MEND），可有效递送 VEGFR - 2 - siRNA，抑制肿瘤生长和血管生成。
3.3 核仁素靶向的 NPs
核仁素是快速增殖细胞中的重要蛋白，在肿瘤血管生成中起重要作用，可作为潜在治疗靶点。例如，金纳米颗粒（AuNPs）修饰抗核仁素适配体 AS1411，负载阿霉素（DOX）和 VEGF - siRNA，通过吸入给药，可有效治疗肺癌，提高小鼠生存率。
3.4 CD13 靶向的 NPs
CD13 在肿瘤内皮细胞中存在，而在正常内皮细胞中
