Hecate-FSHβ33-53C/S 裂解肽偶联物：精准狙击 FSHR 阳性癌细胞的新希望

为解决如何选择性消除 FSHR 阳性癌细胞的问题，研究人员开展了 Hecate-FSHβ 偶联物的研究。结果显示，Hecate-FSHβ33-53C/S 对 FSHR 阳性癌细胞有高效杀伤作用且副作用小，这为治疗 FSHR 表达的癌症提供了新选择。

　　在生命的长河中，癌症一直是威胁人类健康的重大难题。其中，FSHR（促卵泡激素受体）在多种癌症的发生发展中扮演着重要角色，如卵巢癌、前列腺癌等。FSHR 不仅在性腺中表达，还在肿瘤血管内皮细胞中出现，这使其成为癌症治疗的潜在靶点。然而，如何精准地靶向并消灭这些表达 FSHR 的癌细胞，同时减少对正常细胞的损伤，一直是医学领域亟待解决的问题。

为了攻克这一难题，来自国外（文中研究涉及波兰比亚韦斯托克医科大学等国外机构）的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Biomedicine》杂志上，为癌症治疗带来了新的曙光。

研究人员的主要目标是探究一种靶向细胞毒性方法的潜力，即利用 Hecate-FSHβ 进行治疗。Hecate 是一种源自蜂毒溶血肽类似物的裂解肽，而 FSHβ 则是促卵泡激素的 β 亚基，二者结合形成的偶联物有望精准打击 FSHR 阳性癌细胞。

在研究过程中，研究人员采用了多种关键技术方法。细胞实验方面，选用多种细胞系，包括人颗粒细胞瘤细胞系 KGN、稳定转染人 FSHR cDNA 的人胚肾 HEK - 293 细胞系（HEK293 - FSHR）以及作为阴性对照的 mock - 转染 HEK - 293 细胞等，通过 CytoTox 96? Assay 检测细胞毒性。动物实验上，构建 HEK293 - FSHR 细胞的裸鼠异种移植模型，评估偶联物的治疗效果。此外，还运用了 RNA 提取、逆转录和定量 PCR 技术检测基因表达，以及免疫细胞化学、免疫组织化学和 RNAscope 技术进行细胞和组织层面的分析。

研究结果

1. Hecate-FSHβ 偶联物的设计与分析：研究人员合成并分析了 12 种不同的 Hecate 与 FSHβ 亚基片段融合的偶联物。这些偶联物的结构因 FSHβ 亚基片段的不同（如 FSHβ_{33 - 53}、FSHβ_{81 - 95}及其组合），以及半胱氨酸残基的修饰（如被丝氨酸、丙氨酸取代或用乙酰胺甲基基团稳定）而有所差异。
2. 体外细胞毒性实验：在体外实验中，Hecate-FSHβ_{33 - 53}C/S（半胱氨酸残基被丝氨酸取代的 Hecate-FSHβ 偶联物）展现出了突出的效果。与其他偶联物相比，在较低剂量（0.5 和 1 μM）下，它对 HEK293 - FSHR 细胞的杀伤作用最为显著。而且，其对 FSHR 阳性细胞（KGN 和 HEK293 - FSHR 细胞）的细胞毒性呈剂量依赖性，且对 HEK293 - FSHR 细胞的作用更强。同时，与 Hecate 骨干相比，Hecate-FSHβ_{33 - 53}C/S 对 FSHR 阳性细胞的细胞毒性明显更高。此外，预先或共同刺激重组人 FSH（rhFSH）会降低 Hecate-FSHβ_{33 - 53}C/S 的细胞毒性，这表明该偶联物与内源性 FSH 存在对 FSHR 结合位点的竞争。
3. 体内肿瘤抑制实验：由于 KGN 细胞中 FSHR 表达不稳定，研究人员选用 HEK293 - FSHR 细胞的裸鼠异种移植模型进行体内实验。结果发现，Hecate-FSHβ_{33 - 53}C/S 单独使用或与促性腺激素释放激素拮抗剂（GnRH antagonist，Cetrorelix，CTX）联合使用，均能显著抑制 HEK293 - FSHR 异种移植瘤的生长。CTX 单独使用也有抑制肿瘤生长的效果，且能降低 FSH 水平。组织学分析显示，Hecate-FSHβ_{33 - 53}C/S 处理的肿瘤出现坏死变化，而 CTX 处理则诱导细胞凋亡。在对小鼠体重和器官重量的影响方面，Hecate 或 Hecate-FSHβ_{33 - 53}C/S 处理对小鼠的体重、脾脏和睾丸重量无明显影响，而 CTX 单独或与 Hecate-FSHβ_{33 - 53}C/S 联合使用会增加脾脏重量，降低睾丸重量，CTX 还会抑制精子发生。

研究结论与讨论

本研究表明，Hecate-FSHβ_{33 - 53}C/S 偶联物对表达 FSHR 的癌细胞具有强大的特异性细胞毒性作用。它能高效地靶向并杀死这些癌细胞，且全身毒性低甚至无毒性，这为治疗表达 FSHR 的癌症提供了巨大的潜在价值。同时，使用 GnRH 拮抗剂 CTX 不仅可以减少 FSH 与偶联物对癌细胞 FSHR 结合位点的竞争，还能直接作用于表达 GnRH 受体的癌细胞，进一步增强治疗效果。

然而，研究也存在一些有待完善的地方。例如，在异种移植实验中，Hecate-FSHβ_{33 - 53}C/S 和 CTX 联合治疗与单独使用每种化合物相比，对异种移植瘤生长的抑制效果差异不显著，这可能与体内 FSH 水平过低、Hecate-FSHβ_{33 - 53}C/S 浓度过高或治疗时间过短有关。未来，需要进一步研究 Hecate-FSHβ_{33 - 53}C/S 在体内的药代动力学、半衰期和稳定性，以更好地评估其临床应用的可行性。

总体而言，这项研究为癌症治疗开辟了新的道路，Hecate-FSHβ_{33 - 53}C/S 偶联物有望成为治疗 FSHR 阳性癌症的有效手段，为众多癌症患者带来新的希望。