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为解决慢性髓性白血病（CML）患者白血病干细胞（CML LSCs）对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）不敏感、难以实现无治疗缓解（TFR）的问题，研究人员开展 TM5614 联合 TKI 治疗 CML 的研究。结果显示联合疗法安全有效，有望实现 TFR，意义重大。
在血液疾病的领域中，慢性髓性白血病（Chronic Myeloid Leukemia，CML）曾是一道难以跨越的障碍，严重威胁着患者的生命健康。CML 是一种造血系统的恶性肿瘤，其根源在于造血干细胞（Hematopoietic Stem Cells，HSCs）发生了染色体 9 和 22 的相互易位，产生了 BCR::ABL1 融合基因 。携带这种融合基因的 CML 干细胞（CML Leukemic Stem Cells，CML LSCs）能够分化出髓系细胞，并凭借 BCR::ABL1 酪氨酸激酶的活性自主增殖。在过去，CML 的治疗形势极为严峻，若不加以治疗，大约 5 年就会进展到急变期（Blast Crisis，BC），即便进行造血干细胞移植，长期预后也不容乐观。
2001 年伊马替尼（imatinib）应用于临床，为 CML 的治疗带来了曙光，酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor，TKI）通过与 ATP 结合位点竞争性结合，抑制 BCR::ABL1 酪氨酸激酶磷酸化，从而抑制 CML 细胞增殖，显著改善了患者的预后。然而，新的问题接踵而至，CML LSCs 潜伏在骨髓微环境中，处于静止状态，对 TKI 不敏感。这意味着患者需要终身服用 TKI，由此产生的不良反应、生活质量下降以及沉重的医疗经济负担成为了患者难以承受之重。而且，根据一些数学模型预测，要完全清除 CML 细胞，可能需要持续治疗超过 30 年，中断治疗在现实中几乎不可能实现。
就在大家为 CML 的治疗困境感到迷茫时，研究人员没有放弃探索。为了攻克 CML 治疗中的难题，推动 CML 治疗向更高目标迈进，相关研究人员开展了一系列针对 TM5614 联合 TKI 治疗 CML 的研究。这项研究成果发表在《Biomedical Journal》上，为 CML 的治疗开辟了新的方向。
研究人员在开展研究时，采用了多种关键技术方法。在动物实验方面，构建了 CML 小鼠模型，通过向野生型或免疫缺陷小鼠移植骨髓或人 HSCs，观察 TM5614 对造血干细胞的影响。在临床试验方面，开展了多阶段的临床试验，包括针对健康男性成人的 I 期临床研究，以确定药物的安全性和药代动力学特征；针对 CML 患者的 II 期和 III 期临床试验，评估 TM5614 联合 TKI 治疗的安全性和有效性。在检测指标上，通过检测 BCR::ABL1 国际标准（IS）水平来评估治疗效果，判断患者是否达到深度分子反应（Deep Molecular Response，DMR）等关键治疗节点。
研究人员首先关注到治疗无缓解（Treatment-Free Remission，TFR）这一重要概念。2010 年 Mahon 等人报道，部分长期接受 TKI 治疗的 CML 患者在停药后没有出现分子遗传学复发，这一现象被定义为 TFR。后续多项前瞻性试验进一步证实了 TFR 的可行性，并发现要实现 TFR，除了足够的 TKI 治疗时长，还需要达到一定时长的 DMR，DMR 根据 IS-PCR 的灵敏度，由 MR4（BCR::ABL1 IS ≤ 0.01%）或 MR4.5（BCR::ABL1 IS ≤ 0.0032%）来定义。通过对多种 TKI 药物的研究发现，不同 TKI 药物的五年累积 DMR 率有所差异，如尼洛替尼（nilotinib）五年累积 DMR 率为 52% ，达沙替尼（dasatinib）为 42% ，博舒替尼（bosutinib）为 46% ，且这些患者中约 80 - 85% 能维持两年 DMR。然而，即便长期使用 TKI，也仅有≤50% 的新诊断 CML 患者有机会实现 TFR。
TM5614 的出现为打破这一困境带来了希望。TM5614 是基于人 PAI-1 的 X 射线晶体学信息，通过基于结构的药物设计技术获得的 PAI-1 抑制剂（PAI-1 Inhibitor）。PAI-1 抑制剂通过内源性组织型纤溶酶原激活剂（tPA）激活纤维蛋白溶解系统，溶解血管内血栓，其作用机制与传统抑制血栓形成的药物不同。研究发现，PAI-1 抑制剂能够使 HSCs 离开骨髓微环境，促进其分化为血细胞，增强造血再生反应。在 CML 治疗中，TM5614 能够使 CML LSCs 脱离静止状态，进入细胞周期，从而对 TKI 敏感。在 CML 小鼠模型实验中，联合使用伊马替尼和 TM5614 显著增强了对骨髓中 CML 细胞的清除，延长了 CML 小鼠的生存期，并且防止了疾病在连续移植受体中的复发，表明 CML LSCs 被有效清除。
在临床试验方面，I 期临床研究在健康男性成人中开展，证实了单口服剂量 30 - 240mg 的 TM5614 的安全性和血药浓度曲线下面积（AUC）的线性关系，重复剂量 60 和 120mg 时出现的不良事件均为轻度。基于药代动力学模拟，预计给药 7 天后血药浓度谷值将达到稳态。
II 期临床试验分为两个阶段。第一阶段的四周联合治疗显示，TM5614 与 TKI 联合使用是安全的，且在部分病例中实现了 DMR，但 DMR 在研究结束后很快消失。这表明虽然联合治疗有效，但考虑到 CML LSCs 的细胞周转，需要长期使用联合疗法来维持疗效。于是开展了 II 期研究的第二阶段，招募了 33 例慢性期 CML 患者，这些患者接受稳定剂量的第一代或第二代 TKI 治疗至少一年，达到了主要分子反应（Major Molecular Response，MMR）但未达到 MR4.5。研究结果显示，12 个月时累积 MR4.5 发生率为 33.3% ，达到了试验设定的目标。实现 MR4.5 的患者，其 BCR::ABL1 IS 值在两个月时的半衰期显著短于其他患者。而且，治疗过程中未出现与药物相关的出血事件和凝血异常，证明了 TM5614 的安全性。进一步分析发现，接受 TKI 治疗 3 - 5 年的患者，DMR 实现率显著更高，达到了 50%。
基于前期研究成果，研究人员计划开展 III 期临床试验。由于 CML 是一种罕见病，在日本每年约有 1300 例新发病例（每 10 万人中有 1 例），全国约有 15000 名患者，难以进行大规模的关键研究。因此，III 期临床试验设计为一项多中心、双盲、组间比较研究，作为新药申请的关键研究。主要终点是验证 TKI + TM5614 组的 “两年 DMR 持续率” 显著高于 TKI + 安慰剂组，次要终点是评估 “一年累积 DMR 率”。符合条件的患者为慢性期 CML，接受 TKI 治疗≥3 年，入组前 12 周未更换 TKI 或调整剂量，且达到 MMR 但未达到 MR4.5。根据 TKI 单药治疗开发试验的数据，对照组两年 DMR 持续率设定为 10.2%，基于 II 期研究结果，TM5614 联合组设定为 42.5% 。经过计算，每组所需病例数为 28 例，目标病例数设定为每组 30 例，两组共 60 例。该临床试验于 2022 年 4 月至 2026 年 9 月进行，目前已完成患者招募和随机分组，试验正在顺利进行中，不过由于双盲设计，暂时无法评估疗效。
综合这些研究结果，我们可以得出结论：TM5614 联合 TKI 治疗 CML 具有一定的安全性和有效性，有望实现 TFR 这一重要治疗目标。TFR 是 CML 治疗继 DMR 之后的又一重要目标，实现 TFR 不仅可以减轻患者长期服药的负担，还能显著提高患者的生活质量。TM5614 独特的作用机制，为耗尽 CML 细胞提供了新的途径，让那些仅靠 TKI 无法治愈的 CML 患者离真正的治愈更近了一步。这一系列研究为 CML 的治疗提供了新的思路和方法，推动了 CML 治疗领域的发展，具有重要的临床意义和潜在的应用价值，为未来 CML 的治疗带来了新的希望，也为血液疾病的研究提供了宝贵的经验和借鉴。
