3D生物打印功能性人源肝脏组织模型：共培养盘状结构的构建与药理学应用

为解决药物研发中肝毒性预测的瓶颈问题，研究团队开发了一种基于3D生物打印技术的功能性人源肝脏组织模型。通过将细胞与胶原-1混合构建200 μm厚盘状结构（discoids），并采用聚乙二醇（PEG）微凝胶支撑体系，实现了高精度（直径误差<4%）、高通量（100个/小时）的制造。该模型在21天培养期内稳定表达白蛋白、尿素及100余种ADME相关基因，代谢活性优于传统球状模型，为药物吸收、分布、代谢、排泄（ADME）和肝毒性（DILI）研究提供了新工具。

　　

在药物研发领域，药物性肝损伤（DILI）是导致临床试验失败和上市药物撤市的首要原因。传统二维（2D）肝细胞培养模型存在快速去分化、功能丧失的缺陷，而现有三维（3D）模型又面临制造复杂、通量低、需要持续灌注等技术瓶颈。这些局限性严重阻碍了药物代谢和毒性预测的准确性，亟需开发既能模拟真实肝脏功能又便于规模化应用的新型组织模型。

针对这一挑战，美国佛罗里达大学的研究团队在《Biomaterials Advances》发表创新成果，提出基于3D生物打印的盘状肝脏组织构建方案。研究采用聚乙二醇（PEG）微凝胶作为支撑介质，通过精确控制细胞（含胶原-1的混合体系）沉积工艺，制造出厚度200 μm、直径1-3 mm的盘状结构。关键技术包括：PEG微凝胶的乳化交联制备、96孔板直接打印的自动化工艺、基于基因表达谱（ADME相关基因）和代谢功能（白蛋白/尿素合成）的多维度评估体系。

【Results】章节显示，该模型展现出三大突破性特征：制造精度方面，直径变异系数控制在4%以内，每小时可生产100个组织；功能表现上，培养21天期间白蛋白合成达5-15 μg/mL/天，尿素产量稳定在80-120 μg/mL/天，均显著优于球状模型；分子水平上，RNA测序证实104个ADME相关基因的表达谱与人类肝脏高度吻合。特别值得注意的是，暴露于测试化合物后，模型成功检测到细胞色素P450_3A4（CYP_3A4）和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）的代谢产物形成。

【Discussion and conclusions】部分强调，这种"薄盘状"几何设计通过优化物质扩散效率，在无需外部灌注条件下实现了长期功能维持。研究首次证明200 μm厚度足以支持肝细胞极性形成和胆管网络自组织，这为简化组织工程系统提供了理论依据。从应用角度看，该模型可直接兼容96孔板和高通量筛选设备，解决了传统3D模型与工业标准化设备的适配难题。

这项研究的核心价值在于平衡了"功能性"与"实用性"的矛盾：既通过3D结构保留细胞间相互作用和代谢功能，又采用可规模化生产的简易培养方案。专利中的PCT/US2022/077536技术路线显示，微凝胶支撑介质可拓展至其他器官模型构建，为建立"人体器官芯片"系统奠定了基础。美国国防部资助方特别关注该技术在化学生物制剂防护评估中的应用前景，而学术界则期待其能革新临床前药物安全性评价体系。