综述：开发用于阿尔茨海默病早期风险评估的非侵入性分子标志物

这篇综述系统探讨了阿尔茨海默病（AD）早期诊断的生物标志物研究进展，重点分析了基于血液的Aβ42/40、p-tau181/217等核心标志物及APOEε4等基因靶点，揭示了AD与2型糖尿病（T2DM）在淀粉样蛋白（Aβ）沉积、tau磷酸化和神经炎症等通路的分子互作机制，为开发低成本、高可及性的非侵入性诊断工具提供了新思路。

　　

引言

阿尔茨海默病（AD）作为全球增长最快的神经退行性疾病，65岁以上人群患病率呈指数级上升。当前诊断依赖脑脊液（CSF）检测和PET/MRI成像，但存在成本高、侵入性强等局限。随着超灵敏检测技术的发展，血液标志物如血浆Aβ42/40比值、磷酸化tau（p-tau181/217）和神经丝轻链（NfL）展现出与CSF相当的诊断效能，为早期筛查带来突破。

AD与T2DM的分子对话

流行病学研究显示，T2DM患者AD风险增加50%-100%，两者共享胰岛素抵抗（IR）、胆固醇代谢异常等病理机制。APOEε4等位基因携带者中，T2DM可加速Aβ沉积和tau过度磷酸化：

1. Aβ通路：高胆固醇通过调节β-分泌酶（BACE1）促进淀粉样前体蛋白（APP）异常切割，形成神经毒性Aβ_1-42寡聚体；
2. Tau病理：IR通过抑制PI3K/Akt通路激活糖原合成酶激酶3β（GSK3β），导致tau蛋白在苏氨酸181/217位点异常磷酸化（p-tau）；
3. 神经炎症：TREM2基因缺陷削弱小胶质细胞对Aβ的清除能力，促炎因子（IL-6、TNF-α）进一步加剧神经元损伤。

早期标志物研究进展

CSF标志物：Aβ42/40比值降低和p-tau升高仍是诊断金标准，但腰椎穿刺的侵入性限制临床应用。
血液标志物：

• 蛋白质组：SIMOA技术检测的血浆p-tau217鉴别AD与非AD痴呆的AUC达0.93，PrecivityAD?测试结合APOE分型可预测脑Aβ-PET结果；
• 基因标志物：全基因组关联研究（GWAS）发现SORL1、ABCA7等基因变异影响脂质转运和Aβ清除，非洲裔人群中COBL和SLC10A2基因多态性尤为显著。

治疗靶点与未来方向

现有药物如胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐）和NMDA拮抗剂（美金刚）仅缓解症状，而抗Aβ单抗（Aducanumab、Lecanemab）可延缓早期AD进展。转录组研究提示，CDC27、CAPNS2等基因网络可能成为干预新靶点。多组学联合分析（代谢组+转录组）有望建立个性化风险评估模型，尤其适用于T2DM等高危人群的AD预警。

结论

血液标志物和基因检测将重塑AD诊疗范式，其低成本、易操作的优势有助于解决医疗资源不均问题。未来需在多元人群中验证标志物的稳健性，并探索靶向神经炎症和代谢紊乱的联合治疗策略。