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这篇综述聚焦热休克蛋白 72（HSP72），分析其作为神经精神疾病生物标志物的潜力。通过动物和临床研究，探讨 HSP72 在多种疾病中的作用，为后续研究和临床应用提供参考，对神经精神疾病研究有重要意义。
引言
热休克蛋白（HSPs）是一类在细胞受到各种应激后，参与蛋白质折叠、组装、降解等过程的 “伴侣” 分子，被认为在维持细胞稳态方面发挥作用。其中，HSP70 家族研究较为深入，人类 HSP70 家族由多基因编码，包含组成型表达和应激诱导型蛋白 。本文重点探讨的 HSP72，属于应激诱导型，也被称为诱导型 HSP70（HSP70i）等。
在生理状态下，HSP72 的 mRNA 表达水平很低，在中枢神经系统中难以检测到。但在多种应激条件下，如热休克、缺血、创伤等，HSP72 会在大脑中强烈诱导表达，因此被视为细胞应激，尤其是神经元损伤的可靠标志物。HSP72 具有多种重要功能，它参与蛋白质重折叠，能调节线粒体功能、炎症反应、细胞凋亡，还对神经保护、细胞生长、迁移、突触可塑性和记忆等过程至关重要。正因如此，HSP72 异常与神经和精神疾病的病理过程密切相关。
本文通过在 PubMed 数据库检索相关文献，对 HSP72 作为神经精神疾病生物标志物的潜力进行叙述性综述，旨在分析其在动物和临床研究中的表现，为后续研究提供参考。
动物研究
多项动物研究围绕 HSP72 展开，探究其作为细胞应激生物标志物的潜力，主要涉及 NMDAR 拮抗剂诱导的神经毒性、脑缺血、癫痫、精神活性和成瘾性药物毒性以及行为应激等方面。
- NMDAR 拮抗剂诱导的神经毒性：早期研究发现，NMDAR 拮抗剂可使 HSP72 表达增加，这或许是神经元损伤的敏感指标。像非竞争性 NMDAR 拮抗剂地卓西平（MK-801）、苯环利定（PCP）、氯胺酮等，会让大鼠受损神经元中的 HSP72 表达上升，且这种诱导作用存在年龄依赖性 。不过，HSP72 在这一过程中的具体功能还不清楚，有观点认为它可能是机体对抗 NMDAR 拮抗剂神经毒性的一种补偿机制。由于 NMDAR 拮抗剂与精神分裂症的谷氨酸假说相关，以其构建的动物模型常被用于研究精神分裂症，所以这些研究对精神病学意义重大。
- 脑缺血：在脑缺血研究中，HSP72 是常用的神经损伤标志物。大脑缺血后，缺血半暗带的神经元会诱导 HSP72 表达，它能重折叠受损蛋白质。通过多种方式诱导 HSP72 表达，可保护神经元免受缺血损伤。例如，大脑中动脉暂时闭塞后，HSP72 在缺血约 24 小时时诱导达到峰值，这一时间段被视为干预神经元程序性死亡的潜在治疗窗口。
- 癫痫：在实验性颞叶癫痫（TLE）研究中，HSP72 也被用作神经元易损性的标志物。在红藻氨酸诱导的 TLE 模型中，长时间癫痫发作后，受损神经元的 HSP72 表达会上调，其蛋白表达峰值出现在注射红藻氨酸后 24 小时，且与癫痫发作的强度和持续时间相关。但 HSP72 在 TLE 中究竟起有害还是保护作用尚无定论，有研究表明抑制或敲低 Hsp72 能减轻癫痫症状，而脑室注射纯化的 HSP72 则可降低癫痫发作的严重程度。
- 精神活性和成瘾性药物：在成瘾研究领域，许多精神活性和成瘾性药物会诱导 HSP72 表达，反映出药物的神经毒性。比如，吗啡、苯丙胺、甲基苯丙胺、可卡因等药物处理大鼠后，会使大鼠不同脑区的 HSP72 表达发生变化 。不过，不同药物诱导 HSP72 表达的情况存在差异，像摇头丸（MDMA）、氯胺酮和 PCP 等在特定脑区有明显诱导作用，而裸盖菇素处理大鼠后，未发现其对 HSP72 表达有诱导作用。此外，慢性乙醇给药也会使大脑中 HSP72 表达显著增加，且与氧化还原机制有关。
- 行为应激：HSP72 还被认为可能是早期生活应激诱导精神障碍的生物标志物。例如，母婴分离、束缚水浸应激、慢性温和应激等不同形式的应激，会使大鼠不同脑区的 HSP72 mRNA 或蛋白表达发生改变。而且，抗抑郁药治疗能降低慢性温和应激大鼠脑内升高的 HSP72 表达，未对治疗产生应答的大鼠，其脑内 HSP72 mRNA 水平更高，这表明 HSP72 可能与抗抑郁治疗耐药有关。
临床研究
临床研究从多个角度为 HSP70 参与精神疾病病理过程提供了证据，部分研究还支持其作为精神疾病潜在生物标志物的观点。
- 双相情感障碍（BD）：有研究提出 HSP70 可作为 BD 的潜在生物标志物。BD 患者血清中 HSP70 水平（检测 HSPA1A 和 HSPA1B）高于健康对照，这可能与患者在应激下的高易损性有关。然而，也有研究发现 BD 患者淋巴细胞全细胞提取物中的 HSP70 显著降低，且核内 HSP70 水平低，但 HSP70 - 糖皮质激素受体异源复合物水平升高，提示 BD 患者体内糖皮质激素受体与 HSP70 的相互作用可能发生改变。
- 抑郁症：抑郁症（MDD）患者血清 HSP70 水平高于健康对照组，也高于 BD 和精神分裂症患者组。在首次发作 MDD 的纵向队列研究中，基线时血清 HSP70 水平升高的女性，在随后 3 年随访期内更易发展为 MDD，这意味着血清 HSP70 水平升高可能与未来患抑郁症风险增加有关。此外，部分抑郁症患者外周血单个核细胞（PBMC）中 hsp70 mRNA 存在缺失，导致无法翻译出 HSP70 蛋白，这一变化可能影响应激反应，参与抑郁症的病理过程。同时，HSPA1A 基因的单核苷酸多态性（SNP） rs1043618 与抗抑郁治疗效果和抑郁症状严重程度相关。
- 精神分裂症：精神分裂症与 HSP70 的病理表达有关，可能由干扰大脑发育和免疫过程的应激因素导致。死后研究发现，精神分裂症患者前额叶皮层中 HSPA1A 和 HSPA1B 基因上调，丘脑的 HSPA1A 蛋白表达增加。部分精神分裂症患者体内还检测到抗 HSP70 抗体，未用药患者抗体滴度更高。抗精神病药物治疗可降低抗体水平，且初始抗体滴度高的患者临床反应更好。此外，HSP70 在 PBMC 中的水平被认为是精神分裂症的潜在循环标志物，HSPA1A 和 HSPA1B 基因的多个 SNP 与精神分裂症的发病风险、临床症状严重程度、治疗反应及自杀企图发生率等相关。
- 注意缺陷多动障碍（ADHD）和自闭症谱系障碍（ASD）：目前针对 ADHD 和 ASD 患者 HSP70 表达的研究较少。有研究显示，ADHD 患者血清 HSP70 水平低于健康人，而 ASD 患者血浆 HSP70 水平较高，但这些研究未明确检测的是 HSP70 家族中的哪种蛋白。
- 神经退行性疾病：在神经退行性疾病方面，死后免疫组化研究发现，阿尔茨海默病（AD）患者大脑中 HSP72 显著增加，且定位于神经炎性斑块和神经原纤维缠结中。轻度认知障碍（MCI）患者顶叶的 HSP72 表达也会增加，其血浆 HSP72 水平与认知功能下降有关。在脑脊液（CSF）的蛋白质组学研究中，AD 组的 HSPA1A（HSP72）表达水平高于 MCI 组和对照组，这表明 HSP72 可能是监测 MCI 向 AD 进展的潜在生物标志物。此外，HSPA1A、HSPA2 和 HSPA8 等 HSP70 家族成员被认为是 AD 的潜在生物标志物。
结论和未来展望
众多动物研究表明，HSP72 是神经元易损性的可靠敏感标志物，在多种神经精神疾病相关研究中都有体现。临床研究也提出 HSP72 可作为多种精神疾病的潜在遗传和生化标志物，但目前其诊断实用性尚未得到证实，还不能用于临床。
- 血液和大脑表达水平的相关性：HSP72 不仅存在于细胞内，还以游离可溶性形式或与外泌体结合的形式存在于细胞外。血液或 CSF 中的细胞外 HSP72 以及血细胞内的 HSP72 相对容易测量，有望成为临床生物标志物。不过，目前尚不清楚 HSP72 在大脑中的表达与在血液或 CSF 中测量的水平是否相关。在中风动物模型中，HSPA1B 基因在大脑和血液中的表达模式相似，但在精神疾病动物模型中尚未有类似报道。因此，开展相关动物研究对验证 HSP72 作为生物标志物至关重要。此外，以往研究存在方法异质性、命名不规范等问题，开发可靠、灵敏的检测体液中 HSP72 的方法，对评估其作为临床精神病学生物标志物的价值至关重要。
- 血液水平与临床参数的相关性：已有研究报道了 HSP72 水平与部分精神疾病临床参数的相关性，如 MCI 向 AD 的进展、MCI 患者认知功能下降的严重程度、患抑郁症的风险等。但要将 HSP72 确认为临床生物标志物，还需更多大样本临床研究，评估其与疾病发病风险、临床严重程度、治疗反应、病程预测及并发症等的关系，且研究时需明确所检测的 HSP70 基因产物家族成员。可以在抑郁症患者的临床试验中研究 HSP72 作为生物标志物的有效性，测量治疗前后血清和 CSF 中的 HSP72 水平，并与临床严重程度和大脑影像学变化进行关联分析。此外，将 HSP72 与其他已知的精神疾病潜在生物标志物（如免疫标志物、病理蛋白）联合使用，可能提高诊断的特异性，后续需进一步研究它们之间的相互作用，以实现临床应用的标准化。
