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这篇综述聚焦人类体内脑胰岛素抵抗生物标志物。通过系统回顾相关研究，探讨了三种可用生物标志物，发现默认模式网络（DMN）或可作为潜在生物标志物，为后续研究及疾病防治提供重要参考。
引言
痴呆是一种认知功能障碍综合征，全球超 5000 万人受其影响。2 型糖尿病（T2DM）是痴呆的风险因素之一，其特征为胰岛素抵抗（IR）。IR 在全身的评估常基于血糖和胰岛素水平，但大脑对胰岛素的摄取主要依赖非胰岛素依赖的葡萄糖转运体，使得全身 IR 的定义难以直接用于脑部，因此需要寻找脑特异性 IR 的生物标志物。
脑特异性胰岛素抵抗
大脑中胰岛素作用的证据
过去认为大脑对胰岛素不敏感，但近期研究发现，海马体、嗅球祖细胞、脉络丛、GABA 能神经胶质细胞等都能产生胰岛素。胰岛素 mRNA 在多种细胞和脑区被检测到，且胰岛素可穿过血脑屏障，大脑多个区域存在胰岛素受体。胰岛素还参与突触修复、神经可塑性、细胞增殖和神经发生，在神经炎症中具有抗炎作用。
痴呆中胰岛素抵抗的证据
尸检研究显示，阿尔茨海默病（AD）患者大脑存在 IR 迹象，如胰岛素受体激活和胰岛素信号通路分子磷酸化受抑制。在 AD 或轻度认知障碍（MCI）患者中，胰岛素受体底物的磷酸化水平高于健康对照，且与 AD 生物标志物和认知能力相关。动物模型中，脑 IR 可介导 tau 蛋白的过度磷酸化。鼻内给予胰岛素对认知能力的影响存在争议，但有研究表明其可能对 MCI 和 AD 患者的认知和功能有一定支持作用。
测量脑特异性胰岛素抵抗的挑战
目前缺乏有效且可靠的体内脑 IR 生物标志物，与 T2DM 中多种成熟的全身胰岛素敏感性测量方法形成对比。大脑中葡萄糖摄取主要由胰岛素非依赖的葡萄糖转运体 GLUT - 1 和 GLUT - 3 介导，且胰岛素受体基因剪接产生的不同异构体在体内分布不同，神经元仅表达短异构体，这些都表明需要寻找区别于全身 IR 的脑特异性 IR 生物标志物。
目前可用的人类体内脑特异性胰岛素抵抗生物标志物
研究人员目前有三种测量人类体内脑特异性 IR 的方法：一是通过神经影像学技术关联全身 IR 与脑功能；二是通过鼻喷雾向中枢神经系统输送胰岛素并评估脑活动变化；三是测量神经元富集的血液来源细胞外囊泡中参与胰岛素信号通路的蛋白质。
研究方法
本系统综述的方案在 PROSPERO 注册，遵循 PRISMA 报告指南。检索了多个数据库及临床试验注册平台，并手动筛选纳入研究的参考文献。纳入的研究类型包括横断面和纵向随机对照试验、实验医学研究和相关观察研究等，排除了不符合条件的研究。数据选择和合成过程中，由两名独立评审员筛选记录，一名评审员提取数据，最终对结果进行叙述性综合。使用 NIH 质量评估工具评估纳入研究的偏倚风险。
结果
最初检索到 6949 项研究，经筛选后最终纳入 82 项研究。这些研究中，47 项关联外周胰岛素敏感性与功能性脑结局，25 项给予鼻内胰岛素并评估神经影像学反应，10 项量化神经元富集的细胞外囊泡中胰岛素信号通路分子。研究使用的神经影像学技术包括正电子发射断层扫描（PET）、静息态功能磁共振成像（rs - fMRI）等多种方法。
外周胰岛素抵抗的脑相关性
EEG 和 MEG 研究结果不一致，部分研究表明外周 IR 与额叶不对称性、theta 活动有关。PET 和单光子发射断层扫描研究发现，外周 IR 与多巴胺能和 5 - 羟色胺能神经元活动存在关联。rs - fMRI 研究显示，外周 IR 与奖励和显著性网络、默认模式网络（DMN）等多个脑网络的活动和连接性改变相关，且在糖尿病并发症相关的脑网络中也有不同表现。任务态 fMRI 研究表明，外周 IR 与工作记忆、情景记忆、执行功能和视觉感知等认知任务中的脑区活动有关。此外，外周 IR 还与脑血流和脑葡萄糖代谢的改变相关，但结果存在差异。
脑胰岛素抵抗的实验医学模型：鼻内胰岛素挑战
鼻内胰岛素对大脑的影响在不同研究中也有不同发现。MEG 研究发现，鼻内胰岛素对不同体重和基因背景的个体大脑活动影响不同。PET 研究显示，鼻内胰岛素可改变纹状体中多巴胺的结合潜力。rs - fMRI 研究表明，鼻内胰岛素对纹状体、海马体、下丘脑等脑区的活动和连接性有影响，且与个体的外周胰岛素敏感性有关。任务态 fMRI 研究发现，鼻内胰岛素对观看食物线索、感官迷宫任务等脑区活动的影响因个体胰岛素敏感性和性别而异。在脑血流动力学方面，鼻内胰岛素对不同脑区的血流影响不同，对脑葡萄糖代谢的影响证据有限。
神经元富集的细胞外囊泡
对神经元富集的细胞外囊泡中胰岛素信号通路相关蛋白质的研究发现，在疾病患者和接受胰岛素增敏药物治疗的个体中，蛋白质浓度变化不一致。部分疾病患者的 pY - IRS - 1 水平升高，胰岛素增敏药物倾向于降低其水平，但研究存在局限性，且未将神经影像学反应与细胞外囊泡蛋白水平相关联。
讨论
本综述总结了三种用于评估人类体内脑特异性 IR 的生物标志物，但目前尚无明确的单一生物标志物。脑区对全身 IR 和鼻内胰岛素反应的差异可能是由于大脑对全身 IR 的适应性、胰岛素受体异构体的差异分布、全身 IR 测量工具的局限性以及脑特异性 IR 定义的多样性。
使用默认模式网络作为脑特异性胰岛素抵抗的生物标志物
DMN 是一个在休息时优先激活、认知任务时失活的脑区网络，其主要枢纽包括后扣带回皮质（PCC）、楔前叶和海马体。多项研究表明，较高的全身 IR 与 DMN 中 PCC 和楔前叶的连接性降低、活动减少、血流减少和葡萄糖代谢降低相关，鼻内胰岛素给药可增加 DMN 中部分脑区的连接性，减缓楔前叶的低代谢率。鉴于 DMN 在 AD 中的早期变化，其可能是定义体内脑特异性 IR 的潜在生物标志物，但仍需进一步研究。
血液来源细胞外囊泡中脑胰岛素抵抗的证据
量化神经元富集的细胞外囊泡中蛋白质水平是一种研究脑 IR 的方法，但目前研究结果存在差异，且缺乏与神经影像学反应的关联。此外，免疫沉淀方法可能缺乏中枢神经系统特异性，需要更多研究验证。
未来研究建议
未来研究可整合神经影像学和分子测量方法，通过 rs - fMRI 和动脉自旋标记（ASL）成像研究外周 IR 与 DMN 活动的关系，同时评估鼻内胰岛素给药的影响，并将这些神经影像学模式与神经元富集的细胞外囊泡中 pY - IRS - 1 浓度相关联，有望建立可靠的脑特异性 IR 测量方法，用于早期检测和干预相关疾病。
结论
本综述虽未发现单一的体内脑特异性 IR 生物标志物，但确定 DMN 是一个有前景的研究方向。通过整合多模态神经影像学和血液生物标志物，有望建立可扩展的脑特异性 IR 测量方法，这对痴呆的预防和早期干预具有重要意义。
