攻克感染性疾病研究难题：人感染模型标准化研究的关键突破

为解决 CHIM 研究中临床程序、终点指标及数据稳健性缺乏标准化等问题，Inno4Vac 项目研究人员开展相关研究。他们在流感、RSV、C. difficile 的 CHIM 研究取得进展，对加速疫苗研发、推动全球健康研究意义重大。

　　在医学研究的长河中，感染性疾病一直是威胁人类健康的重大挑战。每年流感病毒肆虐，季节性爆发和偶尔的大流行导致大量人群患病甚至死亡，现有流感疫苗因抗原漂移需每年更新，且保护效力有限。呼吸道合胞病毒（RSV）同样不容小觑，尽管已有新疫苗和单克隆抗体获批，但它仍是全球公共卫生难题，尤其对婴幼儿、儿童和老年人危害极大，而且疫苗诱导的保护持久性不明，免疫保护相关性也未明确界定。艰难梭菌（C. difficile）感染带来沉重的医疗负担，高复发率和抗生素耐药性问题突出，急需新的治疗策略。

在这样的背景下，由 IMI2 JU 资助的 Inno4Vac 项目的研究人员挺身而出，开展了一系列关于人感染模型（Controlled Human Infection Model，CHIM）的研究。该研究旨在为感染性疾病的病理生理学研究提供独特平台，加速潜在新疫苗和药物的测试并降低风险。研究成果发表在《Biologicals》上，为攻克感染性疾病难题带来了新的希望。

研究人员采用了多种关键技术方法。在流感和 RSV 研究中，通过 PCR 检测病毒核酸来确定感染情况，同时利用定量 PCR（qPCR）和病毒定量培养（TCID₅₀）测定病毒载量。在免疫反应评估方面，运用多种免疫分析方法，如血凝抑制（HAI）试验、病毒中和（VN）试验等。对于 C. difficile 研究，除了 PCR 和培养检测细菌外，还依据欧洲临床微生物学和传染病学会（ESCMID）指南进行临床评估。研究涉及的样本队列主要为健康志愿者。

流感相关研究结果

1. 优化免疫保护相关性研究：免疫保护相关性（ICP）对疫苗研发意义重大，但在自然暴露试验中难以确定。在 CHIM 试验里，所有参与者都接触挑战病毒，能更好地研究 ICP。研究人员需明确研究对象、测量的终点指标和 ICP，同时考虑样本类型、免疫评估靶点、评估部位和时间等因素。Inno4Vac 项目利用 FLUCOP 项目开发的标准化免疫分析方法，制定了优先免疫分析列表，全面研究免疫反应。
2. 临床试验设计：研究人员致力于开发新型有症状的甲型 H3N2 流感 CHIM。先对相关病毒进行体外特征分析，再在雪貂体内测试筛选，之后用合格细胞系按良好生产规范（GMP）生产挑战病毒。开展剂量递增临床研究，主要目标是确定能让 50 - 70% 健康志愿者出现流感症状的接种剂量，研究安全性和耐受性，建立标准化 CHIM。主要终点指标包括感染率、症状性感染率等，次要终点指标有病毒载量、免疫反应等。研究采用特定的剂量递增方案和筛选标准，确定了隔离期和纳入排除标准。

RSV 相关研究结果

1. 门诊 CHIM 研究方法：荷兰乌得勒支大学医学中心开展了门诊 RSV CHIM 研究。该模式能降低疫苗研发成本，对参与者负担更小，便于招募，还可能使研究成为早期临床开发的常规环节。研究人员通过系统回顾确定了关键风险，基于此开展了门诊 RSV CHIM 研究。
2. 临床试验设计：RSV CHIM 同样是剂量递增研究，目标是使 50 - 70% 的参与者感染。主要目标是建立 CHIM、确定接种剂量、研究安全性和耐受性。主要终点指标有感染率、疾病率等，次要终点指标包括病毒动力学、免疫反应等，还有探索性终点指标评估免疫反应。研究招募特定年龄段、血清学合适的志愿者，考虑了不同的采样设备。

C. difficile 相关研究结果

1. 非产毒素 C. difficile 试验初步结果：非产毒素 C. difficile（NTCD）虽不会引发明显疾病，但能占据与产毒素 C. difficile 相同的肠道微生物生态位。莱顿大学医学中心进行的 NTCD 临床试验，主要评估不同剂量 NTCD 孢子口服给药后的安全性和定植率，确定微生物群标记物。该试验结果为产毒素 C. difficile（TCD）CHIM 的设计提供参考。
2. 产毒素 C. difficile 临床试验：开发 TCD CHIM 首先要选择合适的挑战材料，即口服孢子。TCD CHIM 的主要目标是确保安全性、耐受性，使至少 70% 的志愿者达到微生物学和临床终点。主要终点指标依据 ESCMID 指南确定，还有次要和探索性终点指标。研究采用剂量递增设计，对参与者严格随访，制定了感染治疗方案，并考虑了伦理问题。

研究结论和讨论

Inno4Vac 项目在挑战剂开发方面取得显著进展，为首次 CHIM 研究做好准备。对于新的挑战剂，采用剂量递增自适应设计，先在小范围哨兵组试验，确保安全后再扩大规模。标准化测试程序对验证模型的可靠性至关重要，标准化后可开展多中心、多国合作的 CHIM 试验。同时，研究注册和报告也需进一步规范，采用标准格式，便于数据比较、重用和汇总，提升 CHIM 研究的整体价值和影响力。

这项研究意义非凡，它为流感、RSV 和 C. difficile 等感染性疾病的疫苗和药物研发提供了更科学、更高效的研究平台。通过标准化 CHIM 研究，能加速新型治疗方法的开发，推动全球健康研究的进步，有望为解决感染性疾病难题带来新的突破，为人类健康保驾护航。