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在抑郁症治疗中，选择性 5 - 羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）虽为一线用药但应答率低。研究人员以 UKB 和 Generation Scotland 数据为基础，开展 SSRI 换药相关研究。结果表明换药与多种因素有关且具遗传性。这为研究 SSRI 应答遗传学及个性化用药提供帮助。
抑郁症，这个隐匿在人群中的 “心灵杀手”，悄无声息地影响着全球约 3 亿人的生活。自上世纪 90 年代起，选择性 5 - 羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）凭借相对良好的安全性，成为治疗重度抑郁症（MDD）的一线药物。然而，理想很丰满，现实却很骨感。在实际治疗中，仅有约三分之一的患者服用首种抗抑郁药就能实现临床缓解，另外三分之一的患者甚至会发展为治疗抵抗性抑郁症（TRD） ，这意味着他们对两种足够疗程和剂量的抗抑郁药都没有反应。
面对这样的困境，探寻预测抗抑郁药疗效和无应答的因素就显得尤为关键，因为这将为个性化用药指明方向，大幅改善抑郁症的治疗现状。此前研究虽发现童年创伤、身体质量指数（BMI）、神经质得分等与抗抑郁药疗效有关，但生物标志物的研究结果却参差不齐。在基因层面，虽然已知细胞色素 P450 变异、全基因组关联研究（GWAS）显示抗抑郁药缓解具有遗传性，但临床试验的基因研究存在样本量不足、纳入标准严格等问题，导致难以发现具有全基因组意义的单核苷酸多态性（SNP），研究成果也难以推广到普通人群。而电子健康记录（EHR）中的真实世界数据样本量大，有望填补这一空白。不过，在 EHR 中准确界定抗抑郁药治疗的应答表型并非易事，因为多数记录并未直接编码相关信息。
为了解开这些难题，来自国外的研究人员基于英国生物银行（UKB）和 Generation Scotland 的数据展开研究。他们将从 SSRI 换用其他抗抑郁药作为研究表型，深入探究其处方模式，并分析临床、人口统计学和多基因等方面的预测因素，还进行了 GWAS 研究，以揭示其遗传性。最终，研究取得了一系列重要成果，该研究成果发表在《Biological Psychiatry Global Open Science》上。
在研究方法上，研究人员主要运用了以下关键技术：首先，利用 UKB 和 Generation Scotland 的医疗记录数据，其中 UKB 包含约 50 万名 40 - 69 岁志愿者的前瞻性健康研究数据，部分参与者还关联了初级医疗保健数据；Generation Scotland 则是一项基于家庭的纵向研究，多数参与者有初级医疗保健处方数据。其次，通过设定严格标准定义 SSRI 换药者和未换药者，如换药者需满足在首次处方后 5 - 95 天内换用其他抗抑郁药等条件。最后，运用多种统计分析方法，如逻辑回归分析变量间关联、GREML - 基于的方法估计 SNP - 遗传力（h2）等。
研究结果如下：
- 描述性分析：在 UKB 中，共确定了 5133 名 SSRI 换药者和 33680 名未换药者；Generation Scotland 中则有 498 名换药者和 1279 名未换药者。大多数参与者为女性且是白人，不少人还服用过三环类抗抑郁药（TCA）或 5 - 羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）。
- 换药模式：在 UKB 和 Generation Scotland 中，氟西汀和西酞普兰是最常用的 SSRI。多数换药发生在首次处方后的六周内，且换药模式相似，约一半换药者换用了另一种 SSRI 或 TCA。同时，不同评估中心的换药比例差异显著，且换药率随首次处方日期的临近而增加。
- 与社会人口学变量和多基因评分的关联：在 UKB 中，较高的教育水平和收入与较低的换药几率相关，而家庭严重抑郁病史、MDD 的多基因评分（PGS）与换药无显著关联，不过抗抑郁药未缓解的 PGS 越高，换药风险越大。
- 遗传分析：GWAS 研究未发现全基因组显著的变异，但在提示性显著阈值下发现了一些独立的 SNP。研究还发现，SSRI 换药具有一定遗传性，不过不同分析方法和样本分层下的遗传力估计有所差异。
在研究结论和讨论部分，研究人员指出，以 SSRI 换药作为抗抑郁药无应答的替代表型具有重要意义。从临床实践角度看，这一表型符合当前治疗策略，即患者对一线 SSRI 治疗无反应时会换用其他药物。从遗传角度分析，换药与抗抑郁药未缓解的遗传学存在重叠，但与 MDD 的遗传学相互独立，这表明它能捕捉到抗抑郁药应答的遗传特征。此外，研究还发现换药的遗传力约为 0.04 ，尽管低于临床试验中抗抑郁药应答的遗传力估计值，但依然证实了其遗传基础。
不过，该研究也存在一些局限性。例如，非缓解 PGS 的计算样本量有限，UKB 的遗传分析样本量不足，研究缺乏临床试验中的应答测量指标，且治疗和换药的选择可能存在未被充分考虑的混杂因素。尽管如此，SSRI 换药作为一种高度可扩展的表型，为药物遗传学研究迈向个性化用药提供了有价值的方向。未来，随着样本量的扩大和研究的深入，有望更准确地揭示抗抑郁药应答的遗传学机制，为抑郁症患者带来更精准、更有效的治疗方案。
