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在探究社会协调威胁反应机制时，研究人员以小鼠二元组为对象，开展恐惧条件化实验。发现性别构成、应激及伙伴熟悉度影响恐惧同步性，且不同性别策略不同。这为理解神经精神疾病异常威胁反应提供思路。
在自然界中，动物们面临危险时的反应往往不是孤立的，它们会通过各种方式与同伴协调应对威胁，这种社会协调的威胁反应对于群体的生存至关重要。就像草原上的羚羊群，当有狮子靠近时，一只羚羊的警觉反应会迅速传递给其他同伴，大家同步行动，或逃跑或警惕观察，以此来增加整个群体生存的几率。在人类社会中，这种协调也无处不在，比如在遇到火灾等紧急情况时，人们会根据周围人的行动做出相应反应，共同应对危机。
然而，目前关于这种社会协调威胁反应的机制，尤其是在社会情感整合方面，还存在许多未知。在啮齿动物中，虽然已经发现了多种社会调节的威胁反应类型，像暴露于应激同伴后增强的恐惧学习、观察性恐惧学习等，但这些研究大多测量的是单向的社会效应，而且是在非社会环境中对参与者进行单独评估，无法捕捉多个个体在同时应对威胁刺激并交换社会线索时协调防御反应的社会动态。这就好比只看到了拼图的一部分，无法知晓整个画面的全貌。为了深入了解这些问题，弗吉尼亚理工大学（Virginia Tech）的研究人员开展了一项关于小鼠二元组恐惧同步性的研究，该研究成果发表在《Biological Psychiatry Global Open Science》上。
研究人员为了探究小鼠二元组的性别构成如何影响一种社会协调形式 —— 条件性冻结的同步性，以及情绪状态和社会背景（分别通过暴露于应激和改变伙伴的熟悉程度）如何影响这种同步性，进行了一系列实验。实验中用到的主要技术方法包括：首先，选用 129SvEv/C57BL/6N F1 杂交小鼠，将其进行单独恐惧条件化训练，对条件刺激（CS，30 秒、8kHz、80-dB 的音调）和非条件刺激（0.5mA、0.5 秒的电击）进行配对。之后，在不同条件下测试小鼠的恐惧同步性，利用时间序列数据计算同步指数、冻结属性和状态转换。此外，还通过约束应激和化学遗传方法使背内侧前额叶皮质（dmPFC）失活，以观察其对恐惧同步性的影响。
下面来看具体的研究结果：
- 性别差异在恐惧同步性上的体现：研究人员通过实验发现，在同性二元组中测试时，雄性小鼠的冻结同步性显著高于雌性小鼠。为了探究这种同步性是否真的由社会线索驱动，研究人员进行了一系列对照实验。他们让小鼠在单独测试（single）和成对测试（pair）两种条件下进行实验，结果发现，成对测试时，雄性和雌性小鼠的同步性均显著高于单独测试，但雄性小鼠的同步性又高于雌性小鼠。同时，研究人员还通过计算虚拟二元组的同步性，发现实际二元组的同步性确实包含一定的非社会因素，但在减去虚拟二元组的同步性后，社会线索对同步性的驱动作用更加明显。此外，研究人员还发现，当用涂有异性尿液（作为显著社会线索）的机器人球与小鼠配对测试时，能诱导出同步冻结，这进一步表明社会线索在恐惧同步性中的重要作用。在恐惧水平方面，研究人员发现，有同伴存在时，小鼠的 CS 诱导冻结水平低于单独测试时，且二元组成员在成对测试时的冻结水平更相似，但雄性小鼠在成对测试时，其冻结水平的相关性比雌性小鼠更显著，这表明雄性在协调冻结水平上更强。
- 恐惧同步性背后的性别特异性行为策略：为了深入了解性别差异在恐惧同步性背后的行为过程，研究人员分析了成对小鼠的冻结属性。虽然在冻结水平、冻结发作持续时间和发作次数上未发现性别差异，但这些属性与同步性的相关性在两性中有所不同。比如，平均冻结水平和发作持续时间与雌性小鼠的同步性相关，而冻结发作次数与雄性小鼠的同步性相关。研究人员还应用马尔可夫链模型分析同步化过程，发现雄性小鼠主要通过 “跟随” 策略（follow strategy）来维持一致的冻结状态，即一个小鼠的状态改变会引起另一个小鼠跟随；而雌性小鼠则主要通过 “逆向行动至冻结” 策略（retroact - to - freeze strategy），即当一只小鼠移动后又回到冻结状态来维持同步。
- 伙伴不熟悉对雄性恐惧同步性的影响：研究人员测试了不熟悉的小鼠二元组，发现不熟悉的雄性小鼠同步性显著低于熟悉的雄性小鼠，而雌性小鼠的同步性不受伙伴熟悉度的影响。在行为策略上，不熟悉的雄性小鼠失去了跟随行为与同步性的正相关，反而逆向行动至移动（retroact - to - move）与同步性呈负相关；不熟悉的雌性小鼠则改变策略，获得了与跟随行为的正相关，类似于熟悉雄性小鼠的策略。
- 应激对雄性和雌性恐惧同步性的相反影响：研究人员对小鼠施加 5 分钟的约束应激后发现，应激对雄性和雌性小鼠的恐惧同步性产生了相反的影响。应激消除了雄性小鼠的同步性，但促进了雌性小鼠的同步性。在行为策略上，应激使雄性小鼠失去了跟随行为与同步性的相关性，而雌性小鼠则获得了这种相关性，但失去了与逆向行动至冻结和逆向行动至移动行为的相关性。
- dmPFC 失活对压力下雄性同步性的影响：由于 dmPFC 参与处理社会信息，研究人员假设应激诱导的 dmPFC 活动介导了压力下雄性小鼠恐惧同步性的丧失。通过向 dmPFC 注射毒蕈碱（muscimol）或载体（vehicle），研究人员发现，注射毒蕈碱的雄性小鼠同步性高于注射载体的雄性小鼠，且恢复了跟随行为与同步性的正相关，这表明应激诱导的 dmPFC 活动通过干扰跟随策略破坏了雄性小鼠的恐惧同步性。
- 异性二元组恐惧同步性不受熟悉度和应激影响：研究人员测试了由熟悉、不熟悉或应激成员组成的异性二元组，发现它们都表现出高同步性，且不受熟悉度和应激的影响。在行为策略上，同步性与跟随或逆向行动至冻结的转换没有相关性，这表明异性二元组可能使用了更复杂的机制来实现高同步性。
综合上述研究结果，研究人员得出结论：小鼠在同性和异性二元组中都会同步听觉条件化冻结，伙伴的不熟悉度和先前的应激对其有不同影响。同性二元组使用特定性别的同步策略，而异性二元组对这些操作具有弹性，且没有偏好的策略。该研究揭示了性别构成、应激和社会背景对小鼠恐惧同步性的影响机制，为理解神经精神疾病中以在同性和异性群体的真实社会背景下异常威胁反应为特征的疾病提供了新的视角。例如，在一些社交焦虑障碍或自闭症等神经精神疾病中，患者在社会互动中的威胁反应存在异常，该研究的结果或许能帮助我们更好地理解这些疾病的发病机制，为未来的治疗和干预提供潜在的靶点和思路。同时，研究中发现的不同性别在应对应激和社会背景变化时的差异，也为个性化的治疗方案提供了理论依据。不过，该研究也存在一定的局限性，如马尔可夫模型无法区分主动反应和自发转换，且只测试了急性固定应激，未来还需要进一步研究社会挫败和慢性应激等对恐惧同步性的影响。
