一氧化二氮对重度抑郁症患者的抗抑郁效果：一项IIb期随机临床试验的突破性发现

为解决传统抗抑郁药物起效慢、治疗抵抗性抑郁症(TRD)疗效不足的问题，研究人员开展了一项关于一氧化二氮(N2O)治疗重度抑郁症(MDD)的IIb期随机对照试验。结果显示，N2O组汉密尔顿抑郁量表(HAM-D)评分显著降低(-1.9分，p=0.051)，缓解率达38%(vs对照组13%)，计算机自适应抑郁量表(CAT-DI)和自杀量表(CAT-SS)评分分别改善7.7分(p=0.017)和8.3分(p=0.008)。该研究为NMDA受体拮抗剂类速效抗抑郁药的临床应用提供了新证据。

　　

抑郁症是全球致残的首要原因，传统抗抑郁药通过单胺能系统起效，但存在起效延迟(1-4周)、对治疗抵抗性抑郁症(TRD)疗效有限等问题。近年来，氯胺酮等N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂展现出快速抗抑郁效果，但其致幻作用、血压波动和滥用风险限制了临床应用。作为一种同样作用于NMDA受体但安全性更高的麻醉气体，一氧化二氮(N₂O，"笑气")是否具有类似氯胺酮的快速抗抑郁特性，成为亟待验证的科学问题。

由Alfred医院和芝加哥大学团队领衔的这项多中心研究，在《Biological Psychiatry Global Open Science》发表了首个评估重复N₂O给药对MDD疗效的IIb期随机对照试验。研究纳入81例中重度抑郁症患者(HAM-D>15分)，随机分配至50%/25% N₂O组或氧气对照组，进行4次1小时吸入治疗。主要终点为4周治疗期间HAM-D评分变化，次要终点包括缓解率(HAM-D≤7)、计算机自适应抑郁量表(CAT-DI)和自杀量表(CAT-SS)评分。

研究采用三项关键技术：1) 双盲随机对照设计，使用Porter Nitrous Oxide Sedation System^?精确控制吸入浓度；2) 多维评估体系，结合HAM-D量表、CAT-DI/CAT-SS计算机自适应测试和情绪状态量表(POMS)；3) 长期随访设计，包含4周治疗期和4周随访期，通过多重插补法处理缺失数据。

主要结果发现：

1. 疗效验证：N₂O组HAM-D评分平均降低1.9分(95%CI -3.9~0.0，p=0.051)，首次治疗后24小时即出现显著改善(-2.5分，p=0.041)。
2. 高缓解率：治疗首周N₂O组缓解率达38%(15/39)，显著高于对照组(13%，p=0.031)。
3. 自杀风险降低：CAT-SS评分显示N₂O组自杀风险降低8.3分(p=0.008)，效果持续7周。
4. 剂量选择：25%与50%浓度疗效相当，但高浓度组恶心等不良反应更常见(27 vs 8例)。

讨论与意义
该研究首次证实重复N₂O吸入可产生持续抗抑郁效应，其作用机制可能与其他NMDA受体拮抗剂类似，通过调节谷氨酸能系统快速改善症状。相较于氯胺酮，N₂O具有三大优势：1) 给药便捷，无需静脉输注；2) 安全性高，无显著血流动力学影响；3) 成本低廉，适合基层医疗推广。

尽管因COVID-19导致样本量不足，但研究仍发现N₂O对TRD患者具有临床意义的改善。特别值得注意的是，其对自杀意念的快速缓解作用，为高危患者提供了关键"治疗窗口期"。未来研究需优化给药方案(推荐25%浓度)，并探索与常规抗抑郁药的联用策略。这项开创性工作为抑郁症的精准治疗开辟了新路径，其成果已为后续III期临床试验的设计提供了重要依据。