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为探究 Grin2a 基因功能减退对大脑的影响，研究人员以 Grin2a 突变小鼠为对象，开展空间工作记忆、海马网络振荡及兴奋性 / 抑制性（E/I）平衡相关研究。结果发现 Grin2a 缺陷会损害空间工作记忆，扰乱海马网络振荡和 E/I 平衡。这为相关疾病研究提供重要依据。
在大脑的神秘世界里，记忆的形成与存储一直是科学家们热衷探索的领域。N - 甲基 - D - 天冬氨酸受体（NMDARs），尤其是含有 GluN2A 亚基的 NMDARs，在这一过程中扮演着极为关键的角色，它们对海马体依赖的学习和记忆起着至关重要的作用。GluN2A 亚基由 GRIN2A 基因编码，对于维持包括工作记忆在内的认知功能不可或缺。然而，目前对于 GRIN2A 基因突变如何导致海马体电路功能障碍的机制，科学界还尚未完全明晰。在一些精神疾病中，比如精神分裂症，GRIN2A 基因突变会使患病风险大幅增加。那么，这种基因的变化究竟是怎样影响大脑的呢？带着这样的疑问，来自国外的研究人员开启了一项深入的研究，相关成果发表在《Biological Psychiatry Global Open Science》上。
研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：一是行为学实验，利用 8 - 臂放射状迷宫测试小鼠的空间工作记忆；二是电生理学技术，通过多电极阵列记录和全细胞膜片钳技术，评估海马体切片中的网络振荡和突触输入；三是免疫组化分析，用于检测海马体切片中 GABA 能神经元数量的变化 。
Grin2a 缺失损害空间工作记忆
研究人员利用 8 - 臂放射状迷宫对 Grin2a 突变小鼠进行测试。在实验中，小鼠需要辨别已访问和未访问的臂来获取奖励。野生型（WT）小鼠学习能力较强，能快速避免参考错误，在训练过程中工作记忆错误也逐渐减少。而 Grin2a 杂合子（Grin2a+/-）和纯合子（Grin2a-/-）突变小鼠则表现不佳，它们频繁出现参考错误，在训练后期工作记忆错误率显著高于 WT 小鼠。这表明 Grin2a 缺失会严重损害小鼠的空间工作记忆，暗示其可能破坏了适应性学习和记忆更新机制。
Grin2a 缺失扰乱海马振荡
海马网络振荡对于啮齿动物和人类的空间工作记忆至关重要。研究人员通过在体外海马体切片上进行多电极阵列记录来测量网络振荡。在基础条件下，不同基因型小鼠的伽马波段振荡（GBO）功率并无差异。但当通过浴应用红藻氨酸（kainate）诱导强烈的网络振荡时，WT 小鼠的 GBO 功率大幅增加，而 Grin2a+/- 和 Grin2a-/- 小鼠的增加幅度则小得多。同时，在测量 theta 波段振荡（TBO）时发现，kainate 对 Grin2a+/- 小鼠 TBO 功率的提升作用明显减弱。这些数据表明，Grin2a 缺失会扰乱海马振荡的机制，并且存在非线性基因剂量效应。
Grin2a 缺失削弱海马网络相干性
GBO 在海马亚区之间的耦合对于空间记忆编码至关重要。研究人员测量了 CA1 和 CA3 区域电极记录的 GBO 相干性。结果显示，kainate 能使 WT 小鼠海马体中 GBO 相干性显著增加，而 Grin2a-/- 小鼠的 kainate 诱导的相干性增加幅度比 WT 小鼠低很多。此外，研究人员还测量了相位锁定值（PLV）来评估 theta 相位耦合，发现不同基因型小鼠在基线和 kainate 处理条件下 PLV 值相当，说明 Grin2a 小鼠空间工作记忆受损的原因可能是海马网络同步性的破坏，而非 theta 相位耦合的缺陷。
Grin2a 缺失选择性破坏 CA1 中的 Theta - Gamma 耦合
Theta - Gamma 相位 - 幅度耦合（TG - PAC）是协调海马网络活动的关键机制，与工作记忆性能密切相关。研究人员通过量化归一化直接 PAC（ndPAC）来研究 TG - PAC。结果发现，WT 小鼠在基线和 kainate 处理后，TG - PAC 保持稳定。而 Grin2a 突变小鼠在 CA1 区域的基线 TG - PAC 显著升高，且 kainate 处理后无明显变化，这表明 CA1 电路中的 PAC 过度且缺乏灵活性，可能是由于 parvalbumin 阳性（PV+）中间神经元活动改变或抑制性代偿增加所致。
Grin2a 缺失增加 PV + 中间神经元密度并破坏 CA1 中的兴奋性 - 抑制性平衡
PV + 中间神经元对 CA1 中的伽马振荡和 TG - PAC 有重要影响。研究人员通过免疫组化发现，Grin2a+/- 和 Grin2a-/- 小鼠 CA1 区域的 PV + 细胞密度相比 WT 小鼠显著增加，CA3 区域在 Grin2a-/- 小鼠中也有所增加。进一步通过膜片钳记录发现，Grin2a 突变小鼠的抑制性突触后电流（sIPSC）频率增加，而兴奋性突触后电流（sEPSC）频率和幅度降低。综合这些变化，计算模型显示抑制性电荷转移到 CA1 锥体神经元的总量增加，这意味着过多的 PV + 中间神经元整合到海马电路中，破坏了兴奋性 / 抑制性（E/I）平衡，进而损害了网络振荡和记忆功能。
研究结论表明，Grin2a 基因功能减退会损害海马体的工作记忆和网络动态，导致振荡协调、TG - PAC 和 E/I 平衡出现特定的破坏，这意味着 Grin2a 突变会在突触和网络层面破坏海马体电路的稳定性。并且，研究发现存在非线性基因剂量反应，即使是部分 GluN2A 缺失也会显著影响网络稳定性。这一研究成果意义重大，为理解精神分裂症、癫痫和智力障碍等与 Grin2a 相关疾病的病理生理机制提供了重要依据，也为开发潜在的治疗策略指明了方向，比如通过调节 NMDAR 功能或干预 PV + 中间神经元来恢复网络稳定性，改善认知功能和降低癫痫风险。不过，目前研究仍存在一些局限，如体外切片实验无法完全模拟体内复杂环境，研究对象仅为雄性小鼠等，未来还需要更多的研究来进一步深入探索相关机制，推动针对这些疾病的精准治疗。
