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焦虑障碍危害巨大，机制却不明。研究人员以慢性社会挫败应激（CSD）小鼠为对象，探究腹侧被盖区（VTA）谷氨酸能神经元对杏仁核的影响。结果发现 VTA - BLA 突触增强会促焦虑，GluA1 起关键作用。这为焦虑症治疗提供新方向。
在日常生活中，焦虑情绪时不时就会 “冒” 出来影响人们的生活，而当它发展成焦虑障碍时，危害就更大了。焦虑障碍是极为常见的精神疾病，给个人和社会都带来沉重负担。当前，虽然知道病理性焦虑和恐惧回路中杏仁核的过度活跃有关，但杏仁核主神经元活动增加的具体细胞机制却不清楚，这就像一座挡住人们治疗焦虑障碍道路的大山。为了找到攻克焦虑障碍的方法，国外研究人员开展了相关研究，其成果发表在《Biological Psychiatry》上。
研究人员主要运用了慢性社会挫败应激（CSD）小鼠模型、解剖示踪、膜片钳记录、光遗传学、体内光纤光度记录、阵列断层扫描和电子显微镜等技术。他们选用 C57BL/6J、CD1、vGAT - CRE、VGluT2 - CRE 等多种小鼠，先让小鼠经历慢性社会挫败应激，之后进行行为学测试和各种实验记录。
研究结果如下：
- 慢性社会应激增加焦虑和基底外侧杏仁核主神经元的突触放电：对小鼠进行 10 天的慢性社会挫败应激（CSD）后，通过 O 迷宫和旷场实验发现，应激小鼠焦虑行为增加，且不影响运动功能。膜片钳记录显示，CSD 使基底外侧杏仁核（BLA）主神经元自发兴奋性突触后电流（sEPSC）频率增加，动作电位发放概率提高，说明慢性应激可能通过增加谷氨酸释放和 BLA 主神经元的突触放电来增加小鼠焦虑。
- VTA 谷氨酸能神经元与 BLA 主神经元功能相连：研究人员利用表达 ChR2 - mCherry 等方法，发现 VTA 谷氨酸能神经元（VTAGlu）轴突投射在 BLA 和中央内侧杏仁核最丰富。通过多种实验手段证明 VTAGlu 神经元与 BLA 主神经元功能相连，如光刺激 VTAGlu 终末能在 BLA 主神经元引发内向电流和动作电位，且该过程由 AMPA 受体介导，还能增加 BLA 内 cFos + 细胞数量。
- VTA 谷氨酸能神经元被社会应激激活：在 VGluT2 - Cre 小鼠 BLA 中使用逆行 Cre 依赖示踪剂，发现投射到 BLA 的谷氨酸能神经元主要在 VTA 内侧。通过 cFos 共免疫染色、光纤光度记录和全细胞膜片钳记录等实验表明，社会应激能激活 VTAGlu 神经元，使其兴奋性增加，从而增强对 BLA 的谷氨酸能输入，促进焦虑。
- CSD 应激特异性增强 VTA - BLA 突触：BLA 神经元接收来自内侧前额叶皮层（mPFC）和 VTA 等区域的兴奋性输入。通过实验发现，CSD 增加了 VTA - BLA 突触的 AMPAR/NMDAR 比值，而 mPFC - BLA 突触的该比值未改变，说明 CSD 导致来自 VTA 的谷氨酸能驱动增加，而 mPFC 的未增加。
- CSD 增强 AMPA 受体（AMPAR）的转运，促进 GluA1 亚基插入和 BLA 神经元的突触放电：CSD 使 VTAGlu - BLA 突触的 AMPA 受体电流内向整流增加，即 GluA2 缺失的 AMPA 受体增多，可能是由于 GluA1 转运增加。结构证据显示，CSD 使 BLA 中 VTAGlu 轴突终末与 AMPA 受体 GluA1 亚基的关联增多，且这种增强的突触输入能使 BLA 神经元更容易发放动作电位。
- 体内光遗传学控制 VTAglu - BLA 回路双向调节焦虑：对 VTAglu - BLA 回路进行体内光遗传刺激，发现刺激该回路会增加小鼠焦虑，抑制它则能减轻 CSD 诱导的焦虑，说明该回路与焦虑之间存在因果关系。
- AMPA GluA1 受体亚基的转运：通过设计病毒表达 GluA1 亚基的羧基细胞质尾（GluA1ct）来阻断内源性 GluA1 亚基的转运，结果发现能防止社会应激导致的焦虑增加，且抑制 BLA 神经元在 CSD 后的突触放电，表明应激诱导的焦虑由含 GluA1 的 AMPA 受体在接收 VTA 输入的 BLA 神经元中的整合介导。
研究结论和讨论部分指出，焦虑的产生依赖于对环境刺激的持续检测和评估，杏仁核在其中起着关键作用。本研究表明 VTA 谷氨酸能投射与杏仁核的焦虑调节区域相连，CSD 增强了 VTA - BLA 的连接，而 GluA1 亚基的插入在其中发挥了重要作用。此外，VTA 不仅参与奖励处理，还在解释环境威胁刺激和触发防御反应中扮演重要角色。该研究揭示了慢性应激导致焦虑的新机制，为焦虑症的治疗提供了潜在的新靶点和精准医学方法，对焦虑症的临床治疗和研究有着重要意义。
