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本文聚焦杏仁核基底外侧复合体（BLA），全面综述其在厌恶记忆编码、存储与整合中的关键作用。研究发现 BLA 对长期恐惧记忆存储至关重要，不同亚区编码模式有别，还与创伤后应激障碍（PTSD）相关。这为深入理解情感记忆及相关疾病机制提供重要参考。
1. 引言
动物从危及生命的经历中学习并形成情感记忆的能力，对其适应性行为和生存至关重要。情感记忆是多种学习形式的基础，巴甫洛夫恐惧条件反射是研究持久记忆存储神经机制和记忆印迹（被认为是记忆基础的细胞集合）特性的有效模型。杏仁核在情感学习和记忆网络中处于焦点地位，近年来随着技术发展，对杏仁核在恐惧记忆中的作用有了更深入理解，但仍有一些观点存在争议。本文将回顾杏仁核，尤其是基底外侧复合体（BLA）在恐惧记忆存储和检索中的历史和最新研究成果。
2. 早期研究：人类和动物模型中 BLA 的损伤和非特异性刺激
杏仁核是由多个亚区组成的皮质下结构，BLA 包括外侧核（LA）、基底外侧核（BL）和基底内侧核（BM）。这些区域在细胞类型组成、分子特征和解剖连接上存在差异。LA 与感觉丘脑输入紧密相连，向 BL、BM 和中央杏仁核（CeA）投射；BL 和 BM 接收来自 LA、海马、新皮层和脑干核的输入；BL 和 BM 投射到 CeA，进而影响脑干区域，驱动恐惧反应。
对杏仁核在恐惧和情感记忆中作用的研究已有八十多年历史。患者 H.M. 手术切除前海马和杏仁核后出现广泛失忆，提示这些区域对长期记忆至关重要。多项研究表明，杏仁核损伤会显著减少猴子的习得性恐惧反应，人类双侧杏仁核损伤患者在恐惧条件反射方面存在缺陷。功能磁共振成像（fMRI）研究显示，杏仁核在恐惧条件反射早期被激活。在动物模型中，BLA 损伤会破坏条件性反应和联想记忆，且这种影响与条件反射和损伤之间的时间间隔无关，终身恐惧记忆也可被 BLA 损伤完全消除。
3. BLA 中恐惧记忆的神经元相关性
损伤研究无法确定 BLA 是仅检索其他脑区存储的记忆，还是自身存储恐惧记忆。新证据表明，BLA 中的神经可塑性对持久记忆形成至关重要。长时程增强（LTP）被认为是学习和记忆的基础，在海马和杏仁核中均有发现。分子研究显示，NMDA 受体信号传导对 LTP 诱导至关重要，抑制 BLA 中的神经可塑性会破坏长期恐惧记忆。电生理记录实验表明，恐惧条件反射会增强 LA 神经元对条件刺激（CS）的反应，且 LA 中与恐惧记忆相关的神经元数量和特异性受威胁强度调节，说明 LA 是 CS-US 关联和记忆存储的位点。
4. BLA 支持其他脑区记忆印迹的时间依赖性存储
失忆症患者常表现为近期记忆受损而远期记忆保留，系统巩固理论认为海马对近期记忆至关重要，而皮质区域如前扣带回皮质（ACC）支持远期记忆，但近期研究对此提出挑战，表明海马和皮质区域在两种记忆中都起作用。多种理论有助于理解记忆巩固，如多重痕迹理论强调海马和新皮层之间的持续相互作用。
与海马和 ACC 在远期恐惧记忆中作用的争议不同，近期研究有力证明了内侧前额叶皮质（mPFC）在远期恐惧记忆中的关键作用。同时，BLA 在皮质中远期记忆痕迹的巩固中也起重要作用，BLA 与 mPFC 之间的相互连接可能在协调远期恐惧记忆的存储和检索中起关键作用，但 BLA 与其他脑区协作调节记忆印迹时间依赖性变化的具体功能仍不清楚。
5. 在 BLA 中寻找恐惧印迹
记忆编码时，特定神经元群体（未来的印迹细胞）如何被选择是一个关键问题。BLA 神经元分配到新记忆（和印迹）取决于其兴奋性，这与记忆相关转录因子 CREB 介导的神经元活动密切相关。近年来开发了多种工具来捕获和操纵印迹细胞，研究发现恐惧检索会重新激活 BLA 中的印迹细胞，合成激活这些印迹细胞会导致条件性冻结行为，且多个脑区的恐惧印迹共同激活会导致更高的冻结水平。
6. BLA 中的情感价印迹：来自奖励和正强化研究结果的启示
有证据表明 BLA 神经元群体可编码多种经历的情感价，除厌恶信息外，还编码奖励并介导正强化。人类和动物研究均显示，BLA 在处理正负情感信息中起重要作用。近期研究发现，BLA 中特定基因表达的细胞群体可能在编码情感价中起作用，如前 BL 神经元优先对负价刺激重新激活，而后 BL 神经元对正价刺激有反应，并鉴定出了相关基因标记。此外，BLA 可能参与 “安全” 记忆的形成，不同神经群体可能分别存储原始恐惧条件反射和消退记忆。
7. BLA 中的记忆分配和关联
新方法使研究人员能够探索不同记忆在大脑中整合或区分编码的机制。研究发现，时间接近的事件记忆更易相互作用，如 “行为标记” 和 “突触标记与捕获” 现象。在 BLA 中，时间接近的恐惧记忆和情境记忆会共享较多神经元，但大脑仍能区分这些紧密交织的记忆，这可能是由于特定突触的可塑性驱动了单个记忆的特定存储和回忆。同时，记忆链接存在时间限制，且远程记忆泛化会影响近期编码的记忆，BLA 在其中的作用尚不清楚。此外，基于群体神经元活动的分析比单个细胞分析更能有效解码记忆和行为状态，近期和远期记忆可能在单个细胞水平难以区分，需在群体水平解码。
8. BLA 在工具性恐惧记忆中的作用
动物面对威胁预测线索时会表现出巴甫洛夫式反应（如冻结）和工具性反应（如被动和主动回避），BLA 对这两种反应都至关重要。动物研究表明，BLA 损伤会破坏长期回避记忆和条件性抑制。然而，与 BLA 在经典恐惧条件反射长期存储中的持续作用不同，目前证据显示 BLA 在工具性恐惧记忆存储中可能是短暂参与，其在主动回避中的作用主要体现在获取阶段而非维持阶段，但工具性恐惧记忆的神经回路仍有待进一步研究。
9. BLA 中恐惧的持久存储可能是创伤后应激障碍（PTSD）发展的一个促成因素
PTSD 是一种与应激源和创伤相关的疾病，其特征为持续的病理性恐惧记忆，可部分通过啮齿动物的正常恐惧过程来理解。对正常恐惧反应机制的研究有助于揭示 PTSD 的神经生物学机制。神经影像学研究显示 PTSD 患者杏仁核过度兴奋，基因组和转录组研究表明患者杏仁核中抑制性神经传递存在缺陷。基于此，推测 PTSD 患者中独特抑制性群体的失调可能是持续病理性恐惧的基础。BLA 在 PTSD 中的作用可能体现在以下四个方面：持续为创伤相关线索提供情感价，促进记忆自发回忆；整合情感记忆导致恐惧泛化；参与恐惧消退，且对远期情感记忆的消退也有作用；BLA 对近期和远期恐惧记忆的编码存在性别差异，而性别差异是影响 PTSD 病理的关键因素。
10. 结论
BLA 是大脑中情感记忆长期存储和表达的重要组成部分。过去十年的研究表明，特定记忆由特定神经元群体（印迹细胞）存储，BLA 的亚区（如 LA 和 BL）可能采用不同编码模型来编码情感记忆。未来需要进一步研究多个记忆的编码和检索过程，以及不同印迹之间竞争的调节机制。此外，BLA 印迹大小增加或不适当激活可能导致过度泛化，这是 PTSD 的核心症状。探索 BLA 亚区功能差异和基因不同的神经元群体，将有助于深入理解情感记忆存储和 PTSD 的病理机制。
