综述：利什曼原虫中锥虫硫醇系统的分子与生化研究：寄生虫抗锑治疗耐药的关键机制

这篇综述深入探讨了利什曼原虫独特的锥虫硫醇系统（Trypanothione system）在抗氧化防御和抗锑剂（Sb3+）耐药中的核心作用，重点分析了锥虫硫醇还原酶（TR）、合成酶（TS）、硫氧还蛋白（TXN）及过氧化物酶（TXNPx）的分子机制与临床意义，为开发新型抗利什曼病药物提供了关键靶点。

　　

利什曼原虫中锥虫硫醇系统的生物学作用

锥虫硫醇系统是利什曼原虫赖以生存的独特抗氧化防御网络。其核心分子——还原型锥虫硫醇[T(SH)₂]由两个谷胱甘肽（GSH）通过亚精胺桥连接而成，其pKa值低于GSH的特性使其在应对宿主免疫细胞产生的活性氧（ROS）时更具优势。该系统通过TS催化的合成反应启动，随后TR、TXN和TXNPx依次参与电子传递链，高效中和过氧化氢（H₂2）、有机过氧化物和过氧亚硝酸盐（ONOO^?）。这种在脊椎动物中缺失的代谢通路，使其成为抗利什曼药物开发的黄金靶点。

评估锥虫硫醇系统活性的研究方法

研究者已建立多种技术手段解析该系统：TR活性通过监测NADPH氧化速率来评估；TXNPx采用基于过氧化氢清除的比色法；TS活性则通过检测磷酸盐释放量来量化。这些方法不仅用于临床分离株的耐药表型分析，更应用于抑制剂化合物的高通量筛选。值得注意的是，当前研究仅覆盖4种利什曼原虫，其中仅1种属于Viannia亚属，提示样本多样性存在明显局限。

临床分离株中锥虫硫醇系统的波动证据

五价锑（Sb⁵⁺）在体内需还原为三价形态（Sb³⁺）才能发挥药效，而锥虫硫醇系统通过两种途径介导耐药：直接螯合锑离子形成T(Sb)₂复合物，或通过氧化还原反应将Sb³⁺转化为低毒性形式。多项研究证实，耐药株中TR和TXNPx的表达水平及活性显著升高，这种适应性变化与治疗失败率呈正相关。

未来展望

世界卫生组织特别强调解析耐药机制的重要性。尽管现有研究揭示了锥虫硫醇系统的关键作用，但针对不同临床分离株的比较分析仍显不足。开发针对TR、TS的特异性抑制剂，结合锑剂的联合用药策略，或将成为突破当前治疗困境的新方向。此外，扩大样本地理分布和物种覆盖范围，将有助于全面认识该系统的进化适应性。