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这篇综述聚焦代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）。深入探讨谷胱甘肽化（S-glutathionylation）在其中的作用机制，涵盖其对 NF-κB 通路等的影响，还提及 GSH 缺乏与治疗策略，为研究 MASLD 提供了全面视角。
引言
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），曾被称为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），如今已成为全球最为常见的慢性肝病。这种疾病以肝脏脂肪变性为特征，当患者存在至少一种心血管代谢危险因素（CMRF），如超重、2 型糖尿病、高血压、血浆甘油三酯（TAG）升高和血浆高密度脂蛋白（HDL）降低时，即可被诊断为此病。MASLD 与代谢功能障碍紧密相连，是代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）、肝纤维化，乃至肝细胞癌的主要病理驱动因素。
氧化应激是 MASLD 发病机制的关键因素。它源于活性氧（ROS）生成与肝脏抗氧化防御机制之间的失衡。线粒体功能障碍和脂质代谢紊乱，会导致 ROS 过度生成，进而引发脂质过氧化、蛋白质氧化，激活炎症通路。这些氧化反应会加剧肝脏炎症、胰岛素抵抗和纤维化，加速疾病进展。
蛋白质 S - 谷胱甘肽化是一种可逆的翻译后修饰（PTM），指谷胱甘肽（GSH）与蛋白质上的半胱氨酸残基结合。这一修饰在维持细胞氧化还原稳态中发挥着关键作用，它能够调节酶活性、信号转导和蛋白质稳定性，是应对氧化应激的重要机制。在正常生理条件下，S - 谷胱甘肽化可保护蛋白质免受不可逆氧化损伤。然而，在 MASLD 等病理情况下，S - 谷胱甘肽化的失调可能会导致氧化损伤和代谢功能障碍。尽管氧化应激在 MASLD 中的重要性已得到公认，但 S - 谷胱甘肽化在疾病进展中的作用仍未完全明晰，相关研究较少。对该领域现有研究进行全面综述，有助于为后续研究提供有价值的思路。
越来越多的证据表明，S - 谷胱甘肽化对 MASLD 相关的关键通路有着重要影响。例如，它可以通过改变氧化还原敏感的调节蛋白，调节 NF-κB 介导的炎症信号通路，进而影响细胞因子表达和炎症反应；在线粒体中，S - 谷胱甘肽化能够修饰参与氧化磷酸化的酶，影响生物能量代谢，导致 ATP 生成减少，氧化应激增强；此外，它还可以通过作用于参与脂质合成和降解的关键蛋白，调节脂质代谢。作为一种氧化还原敏感的开关，S - 谷胱甘肽化可能是氧化应激与肝脏病理之间的关键纽带。本综述旨在整合当前关于蛋白质 S - 谷胱甘肽化的分子机制、其在 MASLD 进展中的作用，以及作为治疗靶点的潜力等方面的研究成果。
谷胱甘肽代谢途径
谷胱甘肽（GSH）是一种重要的三肽，在细胞内以两种形式存在：还原型（即活性形式）GSH 和氧化型 GSSG。它在维持细胞氧化还原稳态中起着至关重要的作用。谷胱甘肽由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸合成，这一过程需要消耗能量，涉及两个 ATP 分子。谷胱甘肽主要在细胞质中合成并存在，但也会被转运到线粒体等其他细胞器中。
蛋白质 S - 谷胱甘肽化的分子机制
蛋白质 S - 谷胱甘肽化是一种可逆的翻译后修饰，谷胱甘肽（GSH）会与具有反应活性的半胱氨酸硫醇形成二硫键。半胱氨酸残基对这种修饰的敏感性，取决于其化学微环境。酸解离常数（pKa）较低的硫醇，在生理 pH 条件下更容易离子化，也就更易被氧化。这种选择性反应性，对决定修饰的特异性和功能起着关键作用 。
MASLD 的发病机制
MASLD，即曾称的 NAFLD，其特征是肝脏脂肪变性，在每日酒精摄入量低于 20g（女性）或 30g（男性）的人群中，超过 5% 的肝细胞会受到影响。MASLD 涵盖了广泛的肝脏异常情况，从单纯性脂肪肝到更为严重的 MASH，后者还可能进展为纤维化、肝硬化，甚至肝细胞癌。近年来，人们越来越关注该疾病与胰岛素抵抗等代谢紊乱的并发情况。
S - 谷胱甘肽化在 NF-κB 通路中的作用
S - 谷胱甘肽化作为一种翻译后修饰，会对细胞功能产生广泛影响，它能够作用于细胞骨架动力学、蛋白质折叠、通过肌浆网 / 内质网钙 ATP 酶（SERCA）泵调节钙平衡，以及影响转录因子的活性，进而引发细胞结构和功能的改变。核因子 κB（NF-κB）作为炎症、免疫和细胞存活的主要调节因子，会受到 S - 谷胱甘肽化的负向调节 。
MASLD 中 GSH 缺乏与治疗策略
鉴于 S - 谷胱甘肽化参与了 MASLD 发病机制中的多个信号通路，调节这一过程可能成为一种潜在的治疗策略。目前，该领域的研究仍较为有限。S - 谷胱甘肽化的正向和逆向反应，都受底物可用性的影响，尤其是谷胱甘肽（GSH）的浓度。GSH 水平的改变，可能会影响肝脏的抗氧化防御机制。
结论
细胞内氧化还原稳态是多种细胞功能的基本调节因素，从基础代谢过程，到控制细胞增殖、分化和程序性细胞死亡等细胞命运决定的复杂信号通路，都受其调控。S - 谷胱甘肽化作为细胞氧化还原信号网络的重要组成部分，不仅能够保护蛋白质免受有害的不可逆氧化，还积极参与微调细胞对氧化应激的反应。
