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乳腺癌死亡率高、复发风险大，急需新疗法。研究人员探究 IGFBP6 基因敲低及对照的 MDA-MB-231 乳腺癌细胞在 Erastin 和 DHA 处理下铁死亡机制。发现 DHA 诱导铁死亡机制有别于 Erastin，或可用于治疗低 IGFBP6 表达的乳腺癌。
在全球范围内，乳腺癌是女性健康的重大威胁。每年，有超过 200 万新发病例，占所有癌症的 10% 以上，同时它也是全球癌症死亡的第四大原因，每年导致 60 多万人死亡。而且，在 157 个国家中，乳腺癌是女性中最常被诊断出的癌症类型，在 112 个国家里，它还是癌症死亡的首要原因。目前，虽然有多种治疗手段，但乳腺癌的高死亡率和复发风险仍然是亟待解决的难题。随着基因检测技术的发展，通过分析肿瘤组织中的基因表达来评估疾病风险和选择治疗方案成为研究热点。在此背景下，探究乳腺癌细胞死亡的新机制，尤其是铁死亡（ferroptosis）在乳腺癌治疗中的作用，显得尤为重要。
为了深入了解乳腺癌细胞铁死亡的机制，来自俄罗斯国立研究大学高等经济学院（National Research University Higher School of Economics）的研究人员开展了相关研究。他们聚焦于 IGFBP6 基因敲低和对照的 MDA-MB-231 乳腺癌细胞，研究经典铁死亡诱导剂 Erastin 和 ω-3 二十二碳六烯酸（DHA）对其铁死亡的诱导机制。研究发现，DHA 确实能诱导 MDA-MB-231 细胞发生铁死亡，但其诱导的铁死亡形式与 Erastin 有所不同。在基因表达和动力学方面，DHA 处理时线粒体膜主要保持未氧化状态，提示可能存在非经典铁死亡形式或多种细胞死亡类型的组合。这一研究成果发表在《Biochimie》上，对于开发基于铁死亡的乳腺癌新疗法具有重要意义，特别是对于肿瘤组织中 IGFBP6 基因表达降低的乳腺癌患者，DHA 可能成为一种有前景的治疗药物。
研究人员在此次研究中用到了多个关键技术方法。首先是 RNA 干扰（RNA interference）技术，通过该技术实现 IGFBP6 基因的稳定敲低，并利用 RNA 测序和 PCR 对敲低效果进行验证。其次是转录组分析，通过生成火山图（Volcano plots）可视化不同实验条件下的差异基因表达，以此来探究铁死亡的分子机制。
下面来看具体的研究结果：
- 细胞培养：运用 RNA 干扰技术稳定敲低 IGFBP6 基因，RNA 测序（FC = -13.6，padj = 2.95e-21）和 PCR（FC = -12.7，p < 0.05）验证了 IGFBP6 基因表达降低。将人 MDA-MB-231 乳腺癌细胞培养在含高糖的杜氏改良 Eagle 培养基（DMEM）中，添加 10%（v/v）胎牛血清和 2mM L - 谷氨酰胺。
- RNA 测序分析：通过火山图展示不同实验条件下的差异基因表达。在对照细胞系用 DHA 处理后，一些显著上调的基因包括 HMOX1、SCD 和 HEG1，它们都参与氧化应激和脂质代谢，其中 HMOX1 在应对氧化应激中起关键作用 。
研究结论表明，ω-3 DHA 可诱导 MDA-MB-231 细胞发生铁死亡，且与 Erastin 诱导的铁死亡存在差异，其诱导过程中线粒体膜主要未被氧化。在讨论部分，研究人员进一步指出，之前已证实经典铁死亡抑制剂 ferrostatin-1 可保护细胞免受 DHA 处理后的损伤并引发 ROS 生成增加，此次研究通过对比两种细胞系在 Erastin 和 DHA 处理后的基因表达变化，为 DHA 诱导铁死亡提供了更多证据。同时，研究人员还测试了其他铁死亡抑制剂的效果。综合来看，该研究为深入理解乳腺癌细胞铁死亡机制提供了新的视角，明确了 DHA 在诱导铁死亡中的独特作用，为乳腺癌治疗提供了新的潜在靶点和治疗思路，有望推动基于铁死亡机制的乳腺癌治疗方案的开发，改善乳腺癌患者的预后。
