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为探究 eRF3a 及其多聚甘氨酸扩展对细胞衰老的影响，研究人员以 HCT116 结肠癌细胞为对象，用阿霉素处理。结果发现 12-Gly-eRF3a 过表达或 eRF3a 缺失会抑制衰老。这为理解癌症与衰老关系提供新视角。
在生命科学领域，细胞衰老与癌症的关系一直是研究热点。细胞衰老原本被视为抵御肿瘤发生的防线，可在年轻机体中助力伤口愈合等过程 。但在年老机体里，衰老细胞的堆积却会引发炎症，反倒促进肿瘤生长。就像一个原本守护身体的卫士，在特定情况下却 “倒戈相向”。
真核释放因子 3a（eRF3a）在细胞活动中扮演着重要角色，它不仅参与翻译终止过程，还和核糖体循环、mRNA 降解有关。在人类群体中，eRF3a 存在多种形式，其 N 端结构域的多聚甘氨酸链长度有所不同，分别有 7、10、11 或 12 个甘氨酸。其中，12-Gly-eRF3a 与癌症风险的关联备受关注，此前研究发现它和细胞质多聚（A）结合蛋白（PABP）的亲和力降低，不过它与癌症之间潜在联系的具体机制仍扑朔迷离。
为了深入剖析这些问题，来自索邦大学（Sorbonne Université ）和法国国家科学研究中心（Centre National de la Recherche Scientifique，CNRS）的研究人员展开了一项极具意义的研究。他们以 HCT116 结肠癌细胞为研究对象，利用低剂量的阿霉素诱导细胞衰老，以此来探究 eRF3a 及其多聚甘氨酸扩展在这一过程中的作用机制。
研究人员采用了多种关键技术方法。首先是细胞培养与转染技术，将 HCT116 细胞在特定培养基中培养，通过电穿孔系统进行质粒转染，实现 eRF3a 的敲低或特定 eRF3a 等位基因的过表达。其次是蛋白质免疫印迹（Western blotting）技术，用于检测细胞中相关蛋白的表达水平。另外，还运用了衰老相关 β - 半乳糖苷酶（SA-β -gal）活性检测技术，以此评估细胞的衰老程度 。
研究结果
- 12-Gly-eRF3a 过表达抑制衰老进程：研究人员先使 eRF3a 基因沉默，随后分别让细胞过表达不同形式的 eRF3a，再用阿霉素处理。通过蛋白质免疫印迹分析发现，与过表达 7、10 或 11-Gly-eRF3a 相比，过表达 12-Gly-eRF3a 的细胞在阿霉素处理后，衰老标记蛋白 p21 和 p53 的表达增加幅度更小。对 p21 表达的量化分析显示，10-Gly-eRF3a 和 12-Gly-eRF3a 过表达细胞之间差异显著。此外，SA-β -gal 活性检测结果表明，过表达 12-Gly-eRF3a 的细胞中 SA-β -gal 阳性细胞比例约为 60%，明显低于过表达 10-Gly-eRF3a 细胞的 70%，这表明 12-Gly-eRF3a 过表达会抑制细胞衰老的诱导。
- eRF3a 缺失阻碍衰老启动：在 eRF3a 基因敲低后直接用阿霉素处理细胞，蛋白质免疫印迹结果显示，eRF3a 缺失细胞中 p21 和 p53 的表达增加幅度低于正常细胞。同时，eRF3a 缺失细胞中核糖体蛋白 S6 的磷酸化水平较低，这意味着 mTORC1 通路受到抑制。SA-β -gal 活性检测发现，eRF3a 缺失细胞中 SA-β -gal 阳性细胞比例仅为 60%，远低于正常细胞的 85%，说明 eRF3a 缺失会显著阻碍细胞衰老的启动 。
研究结论与讨论
综合研究结果可知，12-Gly-eRF3a 过表达和 eRF3a 缺失都会抑制 HCT116 细胞在阿霉素诱导下的衰老进程，但二者机制不同。eRF3a 缺失抑制了 mTORC1 通路，使细胞增殖受阻，这可能是其抑制衰老的原因，同时 eRF3a 缺失还可能导致翻译终止活性下降。而 12-Gly-eRF3a 过表达时，因其与 PABP 亲和力降低，可能引发翻译终止效率缺陷，还可能促使特定衰老相关 mRNA 降解，进而抑制衰老。
这项研究意义重大，它揭示了 eRF3a 及其多聚甘氨酸扩展在细胞衰老调控中的关键作用，为深入理解癌症与衰老之间的复杂关系提供了新的视角和理论依据。不过，研究也存在一定局限性，后续还需在更多癌细胞系中验证这些结果，以进一步明确相关机制，为癌症治疗和衰老干预提供更坚实的理论基础 。该研究成果发表在《Biochimie》杂志上，为该领域的研究开辟了新的方向，有望推动生命科学和健康医学领域的进一步发展。
